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　　众所周知，人体中的每个细胞都有两套基因组，一套来自母亲，一套来自父亲。然而，研究人员目前仍不清楚每套基因组的具体表达情况。为此，美国宾夕法尼亚大学的研究人员开发出一种新技术，并用它来研究罕见病。这项成果于近日发表在《Genes & Development》上。

所周知，人体中的每个细胞都有两套基因组，一套来自母亲，一套来自父亲。然而，研究人员目前仍不清楚每套基因组的具体表达情况。为此，美国宾夕法尼亚大学的研究人员开发出一种新技术，并用它来研究罕见病。这项成果于近日发表在《Genes & Development》上。

对于大多数基因，人们都遗传了两个拷贝，分别来自父亲和母亲。不过，在基因组印记发生时，后代只遗传了一个有用的拷贝。卵子或精子形成过程中添加的甲基控制了基因的表达，使得DNA不转录成RNA，进而翻译成蛋白质。

少数基因受到印记的影响，但却对正常发育很关键。在正常情况下，只有母本或父本的染色体上的印记基因打开，但不会同时打开。若两条染色体上的基因都打开或都关闭，则意味着疾病发生。异常表达可能与基因突变有关，也可能是甲基化发生了错误。

基因组印记引起的疾病是十分罕见的。研究人员此次研究了两种：Russell-Silver综合征和Beckwith-Wiedemann综合征。Russell-Silver综合征的症状为身材矮小，肢体或面部不对称。这种疾病与H19和IGF2两个基因的甲基化不足有关。Beckwith-Wiedemann综合征则是一种先天过度生长的疾病，其特征为儿童期癌症风险增加，以及出生体重超标等。

研究小组以小鼠为模型，比较了正常小鼠和Russell-Silver综合征小鼠的基因组。在细胞群体水平，Russell-Silver小鼠表达母本和父本的H19。之后，他们利用一种分子探针来检测母本和父本之间RNA的单核苷酸变化。这种方法测定了单细胞中特异的变异表达。他们发现，对于Russell-Silver综合征小鼠，一些细胞有着母本和父本的RNA（异常），而另一些细胞只有母本RNA（正常）。

在Russell-Silver小鼠中，所有细胞都有着相同的遗传变化，但并非所有细胞都有着相同的DNA甲基化模式，这解释了基因表达的镶嵌结构。两个突变细胞亚群在各自基因组的印记控制区域表现出不同的甲基化模式。只表达母本H19的细胞有着正确的DNA甲基化模式，而表达母本和父本H19的细胞表现出H19 DNA甲基化的损失。重要的是，他们在小鼠心脏组织中也观察到这两个亚群，表明整个小鼠都存在同样的缺陷。

研究人员表示，这是第一次在单细胞水平证明了表观遗传嵌合体的存在。研究结果表明，印记疾病可能表现出惊人的单细胞异质性，而这种异质性可能解释了表观遗传嵌合体的存在。

原文检索

Visualizing allele-specific expression in single cells reveals epigenetic mosaicism in an H19 loss-of-imprinting mutant

Genes & Dev. 2016. 30: 567-578