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Klf4:细胞的去分化--Klf4等四个转录因子的神奇功能

来源/作者:生物通   发表时间:2016-10-11 10:22:11  
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  干细胞研究是在上世纪90年代后期开始热起来的。自上世纪80年代中期以来,发育生物学家一直都在实验室使用人类胚胎癌(EC)细胞,但是对小鼠胚胎 干细胞(ESCs)和胚胎生殖细胞的研究,已经让研究人员看到了希望:他们能够制备来自人类的多能干细胞,而不会有EC细胞的异常基因组。在新的千年之 前,一些研究人员正疯狂地朝着这个目标努力。

        在美国,联邦资金对人类胚胎研究的限制,严重阻碍了这些研究的进展,但在1998年十一月,由Geron生物医药公司私人资金支持的两个实验室获得成功。 威斯康星大学麦迪逊分校的发育生物学家James Thomson和同事们,从捐赠的人类IVF胚胎分离并培养出了干细胞,而约翰霍普金斯大学大学 John Gearhart率领的另一个团队,从捐赠的胚胎组织中获得了人胚胎生殖细胞。

        利用人类胚胎和胎儿来衍生多能干细胞,引起了公众的强烈抗议。Gearhart说:“很明显,我们一旦公布,就会天下大乱。”当时,两个极端阵营迅 速兴起。他回忆说:“对一些人来说,我是那个提供所有这些治疗的人。而其他人则将我我视为杀害婴儿的魔鬼。”Gearhart说,几个月后,他和 Thomson在国会作证时辩护自己的工作,而约翰霍普金斯大学移除了Gearhart实验室的指示牌,以保护他和他的家人免于抗议者的威胁。为了帮助学 员了解这些辩论,Gearhart甚至将伦理学家和哲学家带进了他的实验室。

        公众的抗议持续了几年,但科学研究仍在进行。尽管令人担忧的政治背景,多能性干细胞的研究依旧引发了从发育生物学到遗传学、从药物发现到再生医学的快速发展。

干细胞来源
       
在1981年,多能干细胞是从小鼠胚胎中分离的,新的细胞系带来了两大进展:培育大量的细胞用于研究转基因小鼠的发育和制备。 多伦多儿童医院发育生物学家Janet Rossant说:“小鼠胚胎干细胞改变了整个哺乳动物遗传学。如果我们能从培养物中取出一个细胞,用遗传学手段操纵它——改变它,敲除基因,添加基因, 做任何你想做的事,并把它放回胚胎,孕育出小鼠,那么真的是革命性的。”

       在接下来的17年里,生物学家们开发了各种程序和培养条件,从小鼠胚胎干细胞衍生出多个不同的细胞类型,包括造血细胞、肌肉细胞、神经元,但研究人 员一直想在人类细胞中重复这个壮举。在1998年,Thomson和Gearhart从人类胚胎和胎儿组织中分离出了多能干细胞,然而,干细胞研究进入了 一个领域:人类细胞疗法似乎唾手可得。

        与此同时,在爱丁堡大学Roslin学院,胚胎学家Ian Wilmut和他的同事们将一个乳腺细胞的细胞核,插入一个绵羊的卵细胞,从而有了克隆羊多莉的诞生,表明哺乳动物卵母细胞所含的因子,可能完全重编程一 个完全分化的细胞的DNA。后来,细胞融合实验表明,人类胚胎干细胞也含有重编程因子,可以使体细胞基因组恢复到多能的胚胎状态。研究人员预计,一旦得以确定,这些重编程因子就可以将任何分化细胞转换成胚胎干细胞样的状态,并 能够回避使用人类胚胎进行研究的大多数争议。

        在美国马萨诸塞州,麻省理工大学的遗传学家Rudolf Jaenisch给其实验室大部分成员的任务是,发现这些因子,作为其主要课题的一个小项目。Jaenisch实验室当时的博士后、现就职于斯坦福大学的 Marius Wernig说:“很显然,这将是一个非常重要的发现,但是同样清楚的是,它可能并不起作用。”但是,日本京都大学的干细胞生物学家山中伸弥(Shinya Yamanaka),却比Jaenisch的研究团队抢先了一步。在2006年,山中伸弥和他的同事描述了四个转录因子——Oct4、Sox2、c- Myc和Klf4,当他们用一个逆转录病毒将这些基因转入细胞的基因组时,可将小鼠成纤维细胞转换到多能状态。结果被 称为诱导多功能干细胞(iPSCs)。

        Jaenisch的研究小组已经有了基因用于四个因子的克隆,并立即开始跟踪。Wernig回忆说:“从字面上看,把这些东西放在一起,并重复山中 伸弥发表的实验,只是个时间问题。”随后,山中伸弥发表的实验也在其他研究起作用,并快速地人类成纤维 细胞生成了iPSCs斯克里普斯研究所再生医学中心主任Jeanne Loring说:“这真的是整个领域的秘诀。制造iPS细胞变得非常简单。”

简化流程
       
自2005年起,使用iPSCs进行研究的实验室数量稳步增加。但是,将成人细胞恢复到多能状 态的过程并不是完美的,可能有着形成肿瘤的风险,给疗法开发设置了一大障碍。将细胞重编程到多能状态是一个固有的风险;其中一个多能性测试是细胞是否可能 产生畸胎瘤。此外,山中伸弥最初发现的一个因子c-myc,是一个原癌基因的产物,该基因能刺激iPSCs中的肿瘤生长,病毒载体提出了“当转录因子被整合到宿主基因组中时,可激活癌基因”的可能性。

       早期对于重编程方法的工作包括用新因子代替c-Myc。研究人员还尝试了其他的传递方法,如引入蛋白质或合成的mRNA。但这些替代品仍然是费力的,而且大多 数不如逆转录病毒重编程那么有效。在iPSCs发展后的几年,Wernig的研究团队想出了如何完全跳过多能状态,将一个分化的细胞类型直接转换成另一个。

        在理论上,直接转换可能避免多能性细胞的癌症风险,但研究人员也在寻找一种简化细胞生成的方法。Rossant说:“你用来获得特化细胞类型(如肺细胞或肝细胞)的很多分化程序,是相当漫长而繁琐的。如果可以有快捷方式,做一个直接的转换,那么可能是非常有用的。”

临床转化
       
一些团队致力于提高实验室的干细胞转换,其他人则关注多能性细胞转化为临床的方法。但是,细胞 疗法一直伴随着对于质量控制的关注,评论家们想知道,最终分化的细胞如何密切地反映在一个健康的成年人中。弄清不同发育途径的细节,一直是一个挑 战,Gearhart说:“我们中的许多人认为,我们能够在几年内做到这一点,但20年后的现在,我们仍然在努力。”

        然而,以干细胞为基础的再生医学,最终要接近临床应用。世界各地的实验室都使用多能干细胞来产生多种治疗性的细胞类型,如胰腺β细胞用于治疗糖尿 病,和多巴胺能神经元用于治疗帕金森。在2010年,Geron生物医药公司开始第一个FDA批准的临床试验,使用人类胚胎干细胞来治疗脊髓损伤,然而在 2011年,该项目在招募了仅仅4名患者后因成本高而停工。Astellas再生医学研究所(原先进细胞技术公司)正致力于为黄斑变性寻找一种ESC疗 法,并在去年推出了2期临床试验。在2014年,RIKEN发育生物学中心的眼科医生Masayo Takahashi,与山中伸弥合作,开始第一个iPSC临床试验,也治疗黄斑变性。当研究人员在细胞中发现突变后,该试验被搁置,但一名患者安全地接受 了治疗,研究小组计划恢复试验。

        其他许多以多能性干细胞为基础的疗法,在临床前研究中已显示很大前景,但到目前为止,仍然很难取得明确的临床成功。Loring说:“为了打开再生医学领域,我们需要有一个成功的试验。”

       小编在基因云馆中也发现了关于Klf4的信息:

       KLF4基因(以及对应的蛋白质)的细胞分布位置:细胞核、细胞质。

       可能调控KLF4基因的相关microRNA:  hsa-miR-124   hsa-miR-128   hsa-miR-145  等。

       与 KLF4基因相关的文献:把人体皮肤成纤维细胞重编程为干细胞、将人的皮肤成纤维细胞直接诱导为神经干细胞。等

       点击这里查看关于KLF4基因的详细信息。


推荐原文:
Stem Cells Made Waves in Biology and Medicine. The Scientist.

 


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