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　　波士顿儿童医院的研究人员揭示了在阿尔茨海默氏症早期突触丧失的机制，证实这一过程起始并有可能终止于大脑中累积迹象性斑块之前。这项发表在3月31日《科学》（Science）杂志上的研究，指出了一些在阿尔茨海默氏症早期保护认知功能的新治疗靶点。

       波士顿儿童医院的研究人员揭示了在阿尔茨海默氏症早期突触丧失的机制，证实这一过程起始并有可能终止于大脑中累积迹象性斑块之前。这项发表在3月31日《科学》（Science）杂志上的研究，指出了一些在阿尔茨海默氏症早期保护认知功能的新治疗靶点。

       在波士顿儿童医院F.M. Kirby神经生物学中心Beth Stevens博士和Soyon Hong博士的领导下，研究人员在多个阿尔茨海默氏症小鼠模型中证实，与健康发育大脑中“修剪”多余突触相似的一些机制在生命后期错误地激活。通过阻断这些机制，他们能够减少小鼠的突触损失。

       目前，有5种药物获得批准用于治疗阿尔茨海默氏症，但这些药物只能暂时性地提高认知能力，不能解决阿尔茨海默氏症认知功能障碍的根源。许多在产品线上的新型药物力图清除大脑中的淀粉样蛋白斑沉积物或减少炎症，但来自波士顿儿童医院的新研究表明，可以在发生这些病理变化之前更早地靶向阿尔茨海默氏症。

       研究的资深作者、波士顿儿童中心神经病学系副教授Stevens说：“突触丧失与认知能力下降强相关。我们试图回到刚刚开始之时，看看突触丧失是如何起始的。”

      年轻的大脑透露老年的秘密

      Stevens、Hong和同事们通过不同寻常的镜头：婴儿与儿童期的正常脑发育研究了阿尔茨海默氏症——一种衰老疾病。通过多年的研究，Stevens实验室证实正常发育大脑通过一个过程“修剪”了当它们构建自己的回路时不需要的突触。

       Stevens说：“了解正常发育过程深入地为我们提供了一些新的见解：该如何来保护阿尔茨海默氏症及其他一系列疾病中的突触。”Stevens指出，突触丧失还发生于额颞痴呆、亨廷顿氏病、精神分裂症、青光眼和其他疾病中。

       在阿尔茨海默氏症小鼠模型中，该研究小组证实突触丧失需要激活一种叫做C1q的蛋白，C1q负责给清除的突触“打上标记”。大脑中的小神经胶质细胞随后会“吃掉”这些突触，这与正常大脑发育过程中发生的情况相似。在小鼠中，在可以观察到淀粉样蛋白斑沉积物之前，易受损伤的突触周围C1q变得更为丰富。

       治疗潜力

       当Stevens和同事们阻断C1q、下游蛋白C3，或小神经胶质细胞上的C3受体时，不会发生突触丧失。

       论文的第一作者Hong 说：“小神经胶质细胞和补体已知参与了阿尔茨海默氏症，但它们很大程度上被视作为是与斑块相关神经炎症有关联的继发事件。神经炎症是阿尔茨海默氏症进展阶段一个显著的特征。我们的研究挑战了这一观点，提供了证据证明在疾病过程的更早期有补体和小神经胶质细胞参与其中，此时突触易受损伤，有可能可以靶向它们来保护突触健康。”

       Stevens和Hong利用一种叫做ANX-005的人类抗体阻断了C1q。ANX-005处于早期治疗开发阶段，并正进入临床。研究人员相信它有潜力在某一天用于各种神经退行性疾病中防止突触丧失。

       Hong说：“这项研究强调了一件事：需要寻找突触丧失和功能障碍的生物标记物。和在癌症中一样，如果你在阿尔茨海默氏症后期治疗人们，有可能已经太晚了。”

       补体，小神经胶质细胞和β-淀粉样蛋白

       与Brigham妇女医院的共同作者Dennis Selkoe博士一起，研究人员还发现β-淀粉样蛋白、C1q和小神经胶质细胞一起发挥作用，导致了阿尔茨海默氏症早期突触丧失。已知低聚物形式的β淀粉样蛋白在形成斑块沉积物之前对突触有毒性作用，但该研究表明C1q是这一效应的必要条件。反之亦然：只有当存在低聚物β淀粉样蛋白小神经胶质细胞才会吞食突触。

       在阿尔茨海默氏症的早期阶段，患者往往无法记住近期的经历。但麻省理工学院（MIT）的一项新研究表明，这些记忆仍然储存在大脑中，只是无法轻易地访问它们。MIT的神经科学家在2016年3月的Nature杂志上报告称，处于阿尔茨海默氏症早期的小鼠能够像正常小鼠那样形成新记忆，但在数天后便无法记起它们。此外，研究人员能够利用光遗传学（optogenetics）人为地刺激这些记忆，表明只需一点帮助仍然可以找回这些记忆。

       来自中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所、同济大学、暨南大学等处的研究人员证实，传统中药远志（Radix Polygalae）和它的活性成分远志皂苷B（Onjisaponin）可以减少β-淀粉样蛋白生成及改善认知障碍。这一研究发现发布在《PLOS ONE》杂志上。

       近年来由于与阿尔茨海默氏症发病密切相关γ-分泌酶受到广泛的关注。来自清华大学生命科学学院、剑桥生物医学院的研究人员报告称，他们采用单颗粒冷冻电子显微镜首次获得了完整人类γ-分泌酶（γ-secretase）的原子结构,研究结果发布在2015年8月17日的Nature杂志上。

推荐原文摘要：

Complement and microglia mediate early synapse loss in Alzheimer mouse models

Synapse loss in Alzheimer’s disease (AD) correlates with cognitive decline. Involvement of microglia and complement in AD has been attributed to neuroinflammation, prominent late in disease. Here we show in mouse models that complement and microglia mediate synaptic loss early in AD. C1q, the initiating protein of the classical complement cascade, is increased and associated with synapses before overt plaque deposition. Inhibition of C1q, C3 or the microglial complement receptor CR3, reduces the number of phagocytic microglia as well as the extent of early synapse loss. C1q is necessary for the toxic effects of soluble β-amyloid (Aβ) oligomers on synapses and hippocampal long-term potentiation (LTP). Finally, microglia in adult brains engulf synaptic material in a CR3-dependent process when exposed to soluble Aβ oligomers. Together, these findings suggest that the complement-dependent pathway and microglia that prune excess synapses in development are inappropriately activated and mediate synapse loss in AD.