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细胞分裂中蛋白质的相互作用带来癌症新靶标

来源/作者:生物通   发表时间:2016-09-01 09:15:42  
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  最近,结构生物学家在一项研究中表明,细胞分裂过程中一个明显关键的步骤,取决于特定蛋白质之间的一种独特的相互作用,包括一个与癌症密切相关的蛋白质。这种相互作用的新特性,将使其成为探索癌症新疗法的一个靶标。

     细胞分裂(cell division)是指活细胞增殖其数量由一个细胞分裂为两个细胞的过程。分裂前的细胞称母细胞,分裂后形成的新细胞称子细胞。通常包括细胞核分裂和细胞质分裂两步。在核分裂过程中母细胞把遗传物质传给子细胞。细胞分裂包括 有丝分裂 减数分裂 无丝分裂

      细胞分裂或有丝分裂,是高中生物学的主要课程,但科学家们仍然对其复杂运作有了新的发现。现在,研究人员发现,当复制的染色体开始退出有丝分裂,并离开它们的姐妹以形成新的细胞时——这个阶段称为后期,一种名为Ki-67的蛋白质把一个叫PP1的蛋白质带进染色体。

       本文第一作者、布朗大学分子药理学、生理与生物技术助理教授Senthil Kumar说,有丝分裂对于生命是必不可少的,但在癌症中它也是一个失控发生的过程。因此,这项新研究的作者对Ki-67特别感兴趣,因为Ki-67在细 胞有丝分裂的各个阶段是高表达的。

      Kumar说:“Ki-67是一种蛋白质,在肿瘤生物学中被广泛应用于预后指标。人们用其作为一个标记来研究癌症进展的程度。”因此,Kumar与 Wolfgang Peti和Rebecca Page以及来自其他机构的同事一起,想了解在细胞分裂后期Ki-67与PP1究竟是如何相互作用的,并如何将其带进染色体。他们发现,Ki-67与 PP1非常紧密地结合——在这项研究中他们也以精确地加以呈现,另一种蛋白质——称为RepoMan,表现得就像Ki-67。

     了解在细胞分裂后期蛋白质和PP1是如何互动的,研究人员希望能发掘出一种方法,可能减少或减缓肿瘤中的细胞有丝分裂。

      Page说,对Ki-67和RepoMan与PP1的相互作用进行精确的描述,是尤为重要的,因为PP1与体内数百个蛋白相互作用,它们调节着许多它们并不想妨碍的关键过程。相反,他们想知道,在有丝分裂中是否有什么特殊事情与他们确定的这两种调节蛋白有关。

     Page教授说:“PP1与200个不同的调控因子之间有这种相互作用,但这些调控因子中有许多重复使用一对结合位点。你显然不能为这两个位点开发 一种抑制剂,因为那样你会破坏一系列生物过程中的PP1功能。但是Senthil发现的非常奇妙的事情是,对于这两个调节因子来说,这个相互作用是完全独 一无二的。”

      Kumar和Page利用核磁共振和X射线晶体学,在单个原子的级别上解析了这些蛋白质及其相互作用。他和研究团队发现,RepoMan和Ki- 67以一种不寻常的方式与PP1结合,在特定位置在PP1表面上形成了“发夹”形状。随后,一个生物信息学数据库确认,这种结合是独一无二的。

      此外,他们发现了一个新的结合区域,对于RepoMan和Ki-67是独一无二的。Kumar说,这一新的区域可能是癌症治疗的一个潜在靶标。

      这项研究的关键在于,在有丝分裂后期,这种结合甚至比其中一个蛋白质与PP1任何形式的结合都更为特异性。相反,他们发现,在后期,RepoMan和Ki-67与PP1的一个特定形式(称为γ)相结合。他们发现,这种蛋白对PP1γ的选择性,依靠位置20的PP1蛋白上的一个氨基酸。

      这一研究小组,包括伦敦布鲁内尔大学、比利时鲁汶大学的研究人员,在活细胞成像研究中证实了这一点。他们还证实,Ki-67和RepoMan对PP1的γ形式的偏好,发生在有丝分裂的活细胞内。此外,他们表明,替代位置20上的单个氨基酸,会停止这一功能。

      Page说,PP1-γ或两个调节蛋白在癌症中可能发挥了什么确切作用,目前还不清楚,但现在我们知道了它们是如何互动的,并且这种互动是独一无二的。这给科学家打开了新的大门,来开发一种方法阻碍它,这样,他们就可以看到,在癌症中这样做时会产生什么后果。

       Page说:“现在我们有一种方法,用以剖析真正发生了什么,因为我们可以特异性地靶定这种相互作用。”

原文摘要:
The Ki-67 and RepoMan mitotic phosphatases assemble via an identical, yet novel mechanism
Abstract: Ki-67 and RepoMan have key roles during mitotic exit. Previously, we showed that Ki-67 organizes the mitotic chromosome periphery and recruits protein phosphatase 1 (PP1) to chromatin at anaphase onset, in a similar manner as RepoMan (Booth et al., 2014). Here we show how Ki-67 and RepoMan form mitotic exit phosphatases by recruiting PP1, how they distinguish between distinct PP1 isoforms and how the assembly of these two holoenzymes are dynamically regulated by Aurora B kinase during mitosis. Unexpectedly, our data also reveal that Ki-67 and RepoMan bind PP1 using an identical, yet novel mechanism, interacting with a PP1 pocket that is engaged only by these two PP1 regulators. These findings not only show how two distinct mitotic exit phosphatases are recruited to their substrates, but also provide immediate opportunities for the design of novel cancer therapeutics that selectively target the Ki-67:PP1 and RepoMan:PP1 holoenzymes.


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