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　　一种神秘的炎性疾病一直困扰着Flemish家族三代，导致严重的皮肤损伤、发烧、疼痛和疲惫。这种疾病此前没有查到病因，也没有可治愈的方法。最近在《Science Translational Medicine》发表的一项研究，通过基因测序首次确定了这种疾病的病因和治疗方法。

         一种神秘的炎性疾病一直困扰着Flemish家族三代，导致严重的皮肤损伤、发烧、疼痛和疲惫。这种疾病此前没有查到病因，也没有可治愈的方法，现在已被确定为Pyrin Associated Autoinflammation with Neutrophilic Dermatosis (PAAND)，在英格兰和法国的一些家庭中也被发现过。这项新的研究是由Adrian Liston (VIB /鲁汶大学，比利时)、Seth Masters (澳大利亚Walter和Elisa Hall研究所)、Carine Wouters (鲁汶大学，比利时)带领完成，发现了导致这种疾病的基因突变，还发现了一种有效的治疗方法。这项研究发表在3月30日的国际学术期刊《Science Translational Medicine》。

        几十年来，比利时、英国、法国的这些家庭一直被一种神秘的疾病困扰，这种疾病可导致严重的皮肤损伤、发烧、疼痛和疲惫。每一代都有一半的孩子患有这种疾病，表现出相同的症状。之前医生一直无法确定这种疾病的病因，也没有找到任何有效的治疗方法。在这项研究中，这个国际研究小组第一次确定了这种疾病的病因，并发现了一种治疗方法。

         Adrian Liston教授(VIB /鲁汶大学)指出：“由临床医生进行的详细工作告诉我们，我们正在应对一种遗传性疾病。由于DNA测序技术的进步，我们能够测定这些病人的基因组序列，发现导致疾病的突变”。

        这个突变的基因被称为MEFV。已知这个基因，在某些患者中能引起一种炎症疾病，被称为家族性地中海热(FMF)，这些患者从母亲和父亲那里遗传了突变拷贝。然而，在PAAND患者中发现的突变是不同的。只有该突变的一个拷贝，是引发该疾病所需的，这意味着它会影响一半的儿童患者，这与导致FMF的突变不同，后者经常跳过一代又一代。

        Seth Masters教授(Walter和Elisa Hall研究所)指出：“PAAND突变可导致身体做出反应，就好像有一种细菌性皮肤感染。这会导致皮肤产生炎症性蛋白质——白细胞介素-1β，它可导致皮肤损伤、发烧和疼痛”。

新疾病的一种疗法？

        了解了这种新疾病的生物学基础，就可让我们对新的治疗方法做出合理选择。研究人员改变了一种抗关节炎药物——阿那白滞素（Kineret）的目的，这种药物靶定引发PAAND的相同蛋白——白细胞介素-1β。来自一个英国家庭的第一个志愿者得出的数据引人注目，皮肤损伤快速清除、发烧和疼痛完全恢复。现在研究人员开始在Flemish患者中开展一项更大的试验，以探讨这一靶向疗法，是否将作为一个完整的治疗方案。

        Carine Wouters教授指出：“这是临床医生和科学家之间的密切合作，几十年来，他们一直都在试图理解这种疾病。我很高兴看到，它增加了我们对罕见突变的了解，特别是为这些病人打开了治疗的角度。”

        一位病人表示：“我们很高兴，也非常感谢医生和科学家们从未放弃探索这种影响我们家人这么多年的疾病。我们非常希望，新的治疗将有利于我们的家庭。我们也意识到，这个发现将帮助其他病人得到正确的诊断和治疗。”

        Adrian Liston教授表示：“这是致力于遗传疾病的最佳时间。每个月我们都在解决仅仅几年前难以解决的临床病例。实际上，老实说，研究发展的速度远远快于医疗体系——我们正在发现新的突变，新的疾病和尝试新的治疗方法，比医疗体系快。对于患者来说，这创建一个困难的局面，因为医疗保险基金还没有准备好赔偿我们使用的先进诊断测试或新治疗方法的成本。这是一个挑战，也是一个机会——在政府干预下将很快推出医学进步。”

        新一代基因组测序技术对于生命科学研究领域的影响无可置否，其在遗传学，分子生物学，古生物学，免疫学等多个学科中刮起来的旋风，也可以说生物界众人皆知，但是许多人不知道的是，这种新技术的研发开端，一部分的原因在于对罕见病的探索。如今，一些罕见病遗传病的致病原因正在通过DNA测序确定，虽然还没有完全解决，不过还是有一些初步成果问世。

       测序发现新的遗传病
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        新一代测序技术挽救危重病男孩
        一个14岁男孩患上一种神秘的脑炎，这种疾病使他入院六周，并一度陷入药物引起的昏迷状态。但是，通过新一代的DNA分析工具，他的病情突然好转并快速恢复。相关研究结果发表在2014年6月4日的《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）。

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推荐原文摘要：
Familial autoinflammation with neutrophilic dermatosis reveals a regulatory mechanism of pyrin activation
Abstract：Pyrin responds to pathogen signals and loss of cellular homeostasis by forming an inflammasome complex that drives the cleavage and secretion of interleukin-1β (IL-1β). Mutations in the B30.2/SPRY domain cause pathogen-independent activation of pyrin and are responsible for the autoinflammatory disease familial Mediterranean fever (FMF). We studied a family with a dominantly inherited autoinflammatory disease, distinct from FMF, characterized by childhood-onset recurrent episodes of neutrophilic dermatosis, fever, elevated acute-phase reactants, arthralgia, and myalgia/myositis. The disease was caused by a mutation in MEFV, the gene encoding pyrin (S242R). The mutation results in the loss of a 14-3-3 binding motif at phosphorylated S242, which was not perturbed by FMF mutations in the B30.2/SPRY domain. However, loss of both S242 phosphorylation and 14-3-3 binding was observed for bacterial effectors that activate the pyrin inflammasome, such as Clostridium difficile toxin B (TcdB). The S242R mutation thus recapitulated the effect of pathogen sensing, triggering inflammasome activation and IL-1β production. Successful therapy targeting IL-1β has been initiated in one patient, resolving pyrin-associated autoinflammation with neutrophilic dermatosis. This disease provides evidence that a guard-like mechanism of pyrin regulation, originally identified for Nod-like receptors in plant innate immunity, also exists in humans.