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蛋白VII实现免疫沉默的机制

来源/作者:Genelibs   发表时间:2016-06-30 14:50:03  
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  病毒必须避开宿主的免疫系统才能建立成功的感染,现在科学家们发现了病毒利用来挫败宿主防御的另一种工具。来自费城儿童医院(CHOP)和宾夕法尼亚 大学Perelman医学院的研究人员,证实病毒利用一种新机制关闭了触发免疫反应的警报信号。这一研究发现可能为未来开发出一些工具控制严重感染、癌症和其他疾病中有害的炎症打开了大门。

       该研究的领导者、费城儿童医院病毒学家Matthew D. Weitzman博士说:“我们发现了充分研究的病毒中一种经典蛋白的新特性。”

      Weitzman的研究小组将焦点放在了病毒感染如何表现两种基因组,即病毒DNA与宿主DNA之间的斗争上。当一种病毒将它的DNA传递到细胞核 中,一些细胞蛋白识别出入侵者,会向宿主免疫反应发出警报。病毒会抵制这些宿主反应,以各种方式劫持宿主的细胞机器,破坏免疫防御,使得病毒感染扩散。

       在当前的研究中,研究人员揭示出了一种新机制:一种病毒蛋白捕获细胞核内一种重要的信号分子,阻止了它向免疫系统发出警报。

       与费城儿童医院和Perelman医学院跨越多个学科的研究人员合作,Weitzman和同事们调查了由腺病毒生成的一种小蛋白:蛋白VII。腺病毒是一种常见人类病毒,可以感染许多细胞类型,包括肺、胃肠道和眼中的细胞,长期以来人们研究它以了解一些细胞过程并揭示出关键的调控因子。

      与组蛋白将细胞的DNA压缩到染色体中的方式相似,腺病毒利用了蛋白VII将它的基因组压缩在病毒粒子内。由于蛋白VII类似于组蛋白,研究小组测 试了蛋白VII是否能够通过模拟组蛋白及破坏染色体结构来操控细胞染色质。在细胞培养物、实验室人类肺组织及小鼠模型中,他们发现蛋白VII改变了细胞染 色质。

      为了进一步探讨蛋白VII在病毒和宿主DNA中意外的双重作用,研究小组调查了病毒改变细胞染色质构成的机制。他们发现当存在蛋白VII时,另一些蛋白,尤其是HMGB1,更加高水平地与细胞染色质结合。HMGB1是一种“警报素”,这一危险信号通常在损伤或感染过程中穿越细胞释放到胞外激活炎症反应。蛋白VII关闭了这一警报:当蛋白VII结合到宿主细胞的染色质上,它会捕获细胞核中的HMGB1,由此阻止它释放,并抑制招募免疫细胞。

     Weitzman研究小组在继续研究这一免疫逃避新机制,以确定它是否被病毒广泛地利用。 Weitzman实验室博士后Daphne C. Avgousti说:“我们将调查其他的病毒蛋白以确定它们是否以相似的方式发挥作用,对免疫系统隐藏了警报信号。”她补充说,对于这些特定的病毒蛋白如 何在人类肺部感染和炎症中发挥功能仍有许多有待了解。

     Weitzman说:“我们了解了这一病毒逃避免疫系统的一种新途径,这一新认识提出了一种探索这一过程,以更好地控制免疫反应让患者受益。如果我 们可以更好地控制严重反应如败血症或特异癌症疾病进程中的炎症,我们就可能拥有了可供临床使用的潜在新工具。”由于基因疗法也是因免疫反应遭受挫败,这表 明了在另一种情况下可以利用蛋白VII抑制免疫反应来让患者受益。

      病毒与宿主间存在一场持久的拉锯战,如果病毒在宿主体内可蓬勃壮大病毒队伍而不杀死宿主,那么病毒就取得了严格意义上的胜利。加州理工学院的生物学 家Pamela Bjorkman和 Zhiru Yang发现了病毒与人体保持共生的机制,它们随着时间的推移不断进化进而躲避宿主免疫系统的攻击。

      美国约翰霍普金斯大学布隆博格公共卫生学院的研究人员发现,最流行的致病真菌可以通过一种新的途径,抵抗免疫系统的攻击。相关研究结果发表在2015年的PNAS,对于“白色念珠菌一旦进入血液,是如何引发致命感染的?”提供了新的线索。

      加拿大研究人员以结肠癌干细胞为靶标,发现了一种可模拟病毒并触发抗癌免疫反应的机制。

      这一发现为理解抗肿瘤机制的重大转变指明了方向,同时也确定了对抗结肠癌干细胞的成药目标。

推荐原文索引:

"A core viral protein binds host nucleosomes to sequester immune danger signals," Nature, online June 29, 2016.

 


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