基因云馆新一代信息数据库

编辑推荐：

　　由光遗传学之父、斯坦福大学Karl Deisseroth教授带领的研究小组，采用两项变革性研究技术，来展示前额回路如何处理彼此根本不同的正面和负面体验、它们如何发挥作用以及它们如何 连接到大脑的其他部分。

最近，斯坦福大学的科学家们结合两种尖端技术，发现前额叶皮层中的神经元被用来响应奖励或厌恶经历，这可能对治疗精神疾病和成瘾具有重要的意义。

前额叶皮层在哺乳动物的大脑中扮演了一个神秘但却主要的作用。它与情绪调节相关，前额叶皮层中的不同细胞似乎能响应正面和负面的体验。然而，前额叶皮层是如何支配奖励或厌恶这两种对立的体验过程呢？在很大程度上还是未知的。

Deisseroth教授说：“这些细胞的构造不同。它们以不同的方式开始，然后根据最近的体验而改变它们的性质。它们似乎特异性地进行连接以传导积极或消极的体验。”

这对于我们了解“奖励和厌恶体验如何发挥功能”有着很深的影响，而且也会促使开发药物或其他治疗方法，来治疗药物成瘾以及与奖励和厌恶相关的精神疾病。

完整的梦
这项研究首次充分结合了Deisseroth开发的两项新型技术：光遗传学和CLARITY。

光遗传学是对活体动物中的细胞进行遗传修改的一项技术——在这项研究中，是指的神经元，这样可以通过光打开或关闭它们的功能。CLARITY是一项 了不起的化学工程壮举，这样技术保留了大脑3D结构、神经回路及其他生物机制的完整性，展现了大脑中复杂的精细连接和分子结构。在此基础上，人们可以根据 需要通过光或化学物质进行研究。此后有研究机构利用该技术，制备了全身透明的小鼠。

Deisseroth说：“将光遗传学和CLARITY结合起来，使我们能够发现行为如何来自于整个大脑电路的活动模式，又不会忽略单个神经元。”

例如，之前一直不可能确定的是：前额叶皮层中的神经元——在不同的体验中是活跃的，是否是生理上不同类型的细胞，或者它们是否仅仅接受不同的信息。当考虑这部分大脑的基本处理以及考虑靶向细胞类型的可能疗法时，这种区别是很重要的。

之前的技术可让研究人员利用电极窃听一组神经元的活性，或影像大脑活动。但是当研究人员追踪行为过程中的细胞活动时，这些技术不能反映这些细胞在受试者大脑内是如何连接的。

现在，通过联合使用光遗传学和CLARITY，Deisseroth的研究团队展示了如何同时研究神经元的功能和连接，从而达到了美国国立卫生研究 院BRAIN倡议的一个重要目标。Deisseroth说：“这是第一次深入研究些细胞，同时保留行为过程中与活动的联系。这就像去了解计算机电路的各种 组件，也深入了解它们的独特属性是什么，它们是如何连接在一起的，它们是如何用于电路中。最后，它可以帮助你了解它是如何运作的。”

实现CLARITY
这项研究的第一个方面涉及CLARITY。该技术可让研究人员跟踪具体的途径，并 “标记”受试者（在这种情况下是小鼠）大脑内特定的分子结构。研究人员给老鼠积极或消极的刺激。只标记在体验中一直强烈活跃的神经元——连同它们外向的连 接，从而可让研究人员有效地跟踪通过大脑的不同电路。

使用光遗传学，研究人员控制了活体动物体内特定的神经元——在积极或消极的体验中它们一直是活跃的。然后，该研究团队能够评估这些特定的神经元是如何影响行为结果的。

研究人员对这些小鼠进行了光遗传学修改，这样那些感光细胞就只是在正面或负面体验中保持活跃的细胞。例如，该研究团队能够打开只与正面体验相关的细胞，以观察小鼠的行为。实际上，他们可以欺骗小鼠认为它们正在经历一次正面刺激，如巧克力或可卡因，以观察行为有何改变。

通过在同样的实验中联合两种技术，Deisseroth的研究团队不仅能够确定，正面体验的细胞的分子签名不同于那些负面体验的细胞——可卡因和巧克力与产生一个特定分子标记（称为NPAS4）的细胞有关，而且积极和消极体验的细胞能够以两种根本不同的方式，被连接到大脑中遥远的部位。

Deisseroth说，考虑到前额叶皮层和各种精神疾病之间的较强联系，这项研究在将来打开了一种可能性：使用不同的治疗方法识别和靶定不同的细胞类型，包括药物或外部刺激技术。

Deisseroth说，这项研究结果和其他变革性研究一样，是一项了不起的跨学科研究的结果。在这项研究中，本文共同作者、斯坦福大学著名华人生物学教授骆利群（Liqun Luo）博士的实验室制备了一种小鼠模型，可用于本研究中几种不同的体验依赖性标记策略；本文共同作者、斯坦福大学放射学助理教授Jennifer McNab博士，帮助量化了通过大脑的细胞通路。实验性的工作是由博士后研究人员Li Ye、William Allen以及研究生Kimberly Thompson完成的，他们三人是论文的共同第一作者。

原文摘要：
Wiring and Molecular Features of Prefrontal Ensembles Representing Distinct Experiences
Summary: A major challenge in understanding the cellular diversity of the brain has been linking activity during behavior with standard cellular typology. For example, it has not been possible to determine whether principal neurons in prefrontal cortex active during distinct experiences represent separable cell types, and it is not known whether these differentially active cells exert distinct causal influences on behavior. Here, we develop quantitative hydrogel-based technologies to connect activity in cells reporting on behavioral experience with measures for both brain-wide wiring and molecular phenotype. We find that positive and negative-valence experiences in prefrontal cortex are represented by cell populations that differ in their causal impact on behavior, long-range wiring, and gene expression profiles, with the major discriminant being expression of the adaptation-linked gene NPAS4. These findings illuminate cellular logic of prefrontal cortex information processing and natural adaptive behavior and may point the way to cell-type-specific understanding and treatment of disease-associated states.