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PNAS打破癌症传统观点 首次证实循环肿瘤细胞无孔不入

来源/作者:alax   发表时间:2016-04-21 15:03:40  
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  循环肿瘤细胞(CTCs)群在癌症转移过程中也许要比之前预想的发挥更大的作用,来自麻省总医院的研究人员证实这些细胞群能通过直径仅为7微米的微流孔通道,这表明循环肿瘤细胞群在肿瘤细胞的传播方面具有更大的作用,因此可以作为阻止癌转移的一个潜在靶标。

 

循环肿瘤细胞(CTCs)群在癌症转移过程中也许要比之前预想的发挥更大的作用,来自麻省总医院的研究人员证实这些细胞群能通过直径仅为7微米的微流孔通道,这表明循环肿瘤细胞群在肿瘤细胞的传播方面具有更大的作用,因此可以作为阻止癌转移的一个潜在靶标。

这一研究成果公布在4月18日的《美国国家科学院院刊》(PNAS)杂志上。

来自Spectrum Genomics 的Edward Cho点评这项成果,“这一研究领域普遍认为即使是单个循环肿瘤细胞想要穿过毛细血管,都有可能被物理剪切力摧毁掉”,而这项研究“提出了新证据,证明了CTCs细胞群也许存在某种机制,在通过毛细血管时能避免被剪切力所破坏,从而具有更强大的转移潜能。”

大多数癌症致死都是由于肿瘤转移到不同器官引起的。传统观点认为,循环肿瘤细胞群太大了,无法穿过毛细血管,会造成拥堵形成血液凝块。然而,近期的研究在癌症患者血液中发现了这些细胞,“如果它们尺寸过大,那么我们又是如何在手臂血液采集过程中发现它们的呢?”,文章的通讯作者Mehmet Toner说。

为了找到答案,Toner等人构建了一种模拟人体毛细血管的7微米微流孔通道,观察患者血液样品和细胞系中的CTC细胞群如何能通过这些通道。

在拍摄的视频中,研究人员发现10-20个细胞群在通过这些通道时,会分散开来穿过去,就像是一群人手拉手,穿过一条狭窄小巷。这些细胞“能难以置信的进行挤压”,Toner说,穿过通过后,CTCs又会重新组装成非线性细胞群。

接下来,研究人员又在体内模型中进行验证。他们将人体CTC细胞群注入到3日龄的转基因斑马鱼胚胎的血液中,斑马鱼是一种研究人体的重要模型,因为它们的毛细血管在尺寸和压力上几乎和人体的一模一样。结果研究人员再次发现CTC细胞群能穿过这些毛细血管。

此外,Toner研究组还发现CTC细胞群会由于某些药物而破裂,研究人员在CTC细胞群上加入FAK抑制剂14(许多肿瘤都会过量表达的一种分子,能抑制一种细胞间粘附蛋白的作用),或化疗药物紫杉醇paclitaxel(也能消弱细胞间连接),然后将处理过的细胞群放入微流孔通道中,结果发现细胞群会破裂成小块,或者单个CTC,这表明这种方法也许可以作为一种治疗途径。

来自斯坦福大学的Sanjiv Sam Gambhir说,“这是一篇非常有趣的论文。之前我们都不知道这些细胞群如何帮助癌转移的,这项工作即通过了计算模型,又有微流装置和斑马鱼验证,全面阐明了这一发现。”

但Gambhir也表示,研究结果仍然基于模型。“除非能在实际人体毛细血管中进行验证,要不还是无法确切证实。”

同时Cho也认为“这项研究第一次帮助我们理解了细胞也许能通过一个循环系统简化模型穿过毛细血管,但只有当真正模拟了CTCs的复杂性和CTC细胞群在人体循环系统中的运动过程,我们才能进行治疗潜力的探索。”

 

原文摘要:

Clusters of circulating tumor cells traverse capillary-sized vessels'

Multicellular aggregates of circulating tumor cells (CTC clusters) are potent initiators of distant organ metastasis. However, it is currently assumed that CTC clusters are too large to pass through narrow vessels to reach these organs. Here, we present evidence that challenges this assumption through the use of microfluidic devices designed to mimic human capillary constrictions and CTC clusters obtained from patient and cancer cell origins. Over 90% of clusters containing up to 20 cells successfully traversed 5- to 10-μm constrictions even in whole blood. Clusters rapidly and reversibly reorganized into single-file chain-like geometries that substantially reduced their hydrodynamic resistances. Xenotransplantation of human CTC clusters into zebrafish showed similar reorganization and transit through capillary-sized vessels in vivo. Preliminary experiments demonstrated that clusters could be disrupted during transit using drugs that affected cellular interaction energies. These findings suggest that CTC clusters may contribute a greater role to tumor dissemination than previously believed and may point to strategies for combating CTC cluster-initiated metastasis.

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