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抗癌药直达肿瘤的新技术

来源/作者:alax   发表时间:2016-04-21 14:54:10  
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  最近,来自麻省理工学院(MIT)和麻省综合医院(MGH)的研究人员,开发了一种小型的植入式装置,可直接将化疗药物传递到胰腺肿瘤。相关研究结果发表在《Biomaterials》杂志。

 

在美国,胰腺癌是癌症死亡的第三大原因,在某种程度上是因为,化疗药物很难到达位于腹部深处的胰腺。相关研究:Cancer Disc:胰腺癌转移的复杂性;大型研究发现多个胰腺癌风险基因;提高胰腺癌生存率的新基因。

为了克服这个障碍,来自麻省理工学院(MIT)和麻省综合医院(MGH)的研究人员,开发了一种小型的植入式装置,可直接将化疗药物传递到胰腺肿瘤。在小鼠身上开展的一项研究中,他们发现,这种方法比通过静脉注射传递化疗药物的方法有效 12倍,目前大多数胰腺癌患者都是通过静脉注射这种方法进行治疗的。

本文共同第一作者、麻省理工学院医学工程和科学研究所(IMES)和MGH癌症中心的博士后Laura Indolfi指出:“很明显,这一装置有巨大的潜力,可以使药物停留在疾病部位。你可以植入我们的设备,实现局部药物释放,以控制肿瘤进展,并可能使肿瘤大小收缩到外科医生可以切除它。”

据研究人员介绍,这种柔韧性薄膜也可以适合于其他难以适应治疗肿瘤,他们在《Biomaterials》杂志上描述了这一设备。MGH研究员Matteo Ligorio和MGH癌症中心助理医师David Ting,也是论文的共同第一作者。资深作者是麻省理工学院健康科学和技术教授Elazer Edelman,以及MGH临床试验主任Jeffrey Clark。

靶向传递
麻省理工学院和MGH团队在三年前就推出了这个项目,重点研究胰腺癌——五年的整体存活率不到6%。注射化疗药物经常会失败,不仅是因为胰腺在身体深处,而且还因为胰腺肿瘤几乎没有血管,从而使药物很难进去。同时,胰腺肿瘤常常包围着厚厚的纤维涂层,把药物挡在外面。

如果能够将抗癌药物直接传递到肿瘤部位,将大大改善治疗效果,为此研究人员设计了一种柔韧性的聚合物薄膜,是由一种叫PLGA的聚合物制成的,广泛用于药物递送和其他医疗应用。这种薄膜可以被卷成一根狭窄的管,通过导管插入,所以手术植入是相对简单的。一旦薄膜到达胰腺,它就展开,并符合肿瘤的形状。

Indolfi说:“因为它很灵活,所以它可以适应任何大小和形状的肿瘤。”药物被嵌入到薄膜中,然后通过一段预先设定的时间进行释放。这种薄膜被设计成,只在与肿瘤接触的侧接点处分泌药物,从而减少了对附近器官的副作用。

研究人员将两组携带人类胰腺肿瘤移植物的小鼠进行了比较。一组小鼠植入了装载有化疗药物紫杉醇的药物传递装置,另一组小鼠在四个星期内接受了相同药物的全身注射,这能够模仿人类患者通常接受的治疗。

在植入给药装置的小鼠中,肿瘤增长放缓,在某些情况下肿瘤出现了萎缩。局部治疗也增加了大量的坏死组织(死癌细胞更容易通过手术移除)。此外,作为一道物理屏障,这层薄膜能够减少肿瘤到附近器官的转移。

研究人员还发现,4周后,在植入装置的小鼠的肿瘤中,紫杉醇浓度是接受注射治疗的小鼠的五倍。另外,因为在胰腺肿瘤有很少的血管,所以药物往往停留在那里,并没有扩散到邻近器官,从而预防了对健康组织的毒性作用。

Edelman说:“这种局部、定时和控释的组合,再加上关键化合物的合理使用,可以解决胰腺癌药理治疗的障碍和重要问题。”

“微创性的”
研究人员目前正在准备为人类患者设计一个临床试验。当他们开始这个胰腺癌的项目时,他们认为,这种方法也可以用于治疗其他药物很难到达的肿瘤,如胃肠道肿瘤。

Indolfi说:“这个设备的最大好处是,能够用微创手术植入,我们可以给肿瘤学家和外科医生提供一种工具,将药物传递到很难到达的肿瘤。”

Ting说:“一种新型药物传递平台的前景,也让科学家可以使用各种各样有前途的抗癌药物,这些药物有着鼓舞人心的临床前数据,但是由于剂量限制性毒性,使其不能用于患者治疗。”

这种薄膜也可以用作支架的涂层。胰腺癌患者经常出现胆管阻塞,这会干扰消化,并且非常痛苦。导管可以重新开放扩张,但最终又会堵塞,从而需要病人移除旧的支架,并插入一个新的支架。

具有一层药物释放薄膜的涂层支架,可以帮助防止癌细胞扩散进导管,并再次阻塞。Indolfi说:“我们可以延长这些设备的寿命。不是每个月进行更换,而是可以每六个月更换一次,或一年一次。”

 

推荐原文摘要:
A tunable delivery platform to provide local chemotherapy for pancreatic ductal adenocarcinoma
Abstract: Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the most devastating and painful cancers. It is often highly resistant to therapy owing to inherent chemoresistance and the desmoplastic response that creates a barrier of fibrous tissue preventing transport of chemotherapeutics into the tumor. The growth of the tumor in pancreatic cancer often leads to invasion of other organs and partial or complete biliary obstruction, inducing intense pain for patients and necessitating tumor resection or repeated stenting. Here, we have developed a delivery device to provide enhanced palliative therapy for pancreatic cancer patients by providing high concentrations of chemotherapeutic compounds locally at the tumor site. This treatment could reduce the need for repeated procedures in advanced PDAC patients to debulk the tumor mass or stent the obstructed bile duct. To facilitate clinical translation, we created the device out of currently approved materials and drugs. We engineered an implantable poly(lactic-co-glycolic)-based biodegradable device that is able to linearly release high doses of chemotherapeutic drugs for up to 60 days. We created five patient-derived PDAC cell lines and tested their sensitivity to approved chemotherapeutic compounds. These in vitro experiments showed that paclitaxel was the most effective single agent across all cell lines. We compared the efficacy of systemic and local paclitaxel therapy on the patient-derived cell lines in an orthotopic xenograft model in mice (PDX). In this model, we found up to a 12-fold increase in suppression of tumor growth by local therapy in comparison to systemic administration and reduce retention into off-target organs. Herein, we highlight the efficacy of a local therapeutic approach to overcome PDAC chemoresistance and reduce the need for repeated interventions and biliary obstruction by preventing local tumor growth. Our results underscore the urgent need for an implantable drug-eluting platform to deliver cytotoxic agents directly within the tumor mass as a novel therapeutic strategy for patients with pancreatic cancer.

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