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武汉大学Science子刊发布丙肝研究重要发现

来源/作者:genelibs   发表时间:2016-04-07 10:37:47  
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  来自武汉大学、中科院的研究人员报告称,发现丙型肝炎病毒核心基因中一个高度保守的、富含鸟嘌呤(G)的共有序列(consensus sequence)代表了对抗丙肝的一个新靶点。研究论文发表在4月1日的《Science Advances》杂志上。

 

来自武汉大学、中科院的研究人员报告称,发现丙型肝炎病毒核心基因中一个高度保守的、富含鸟嘌呤(G)的共有序列(consensus sequence)代表了对抗丙肝的一个新靶点。研究论文发表在4月1日的《Science Advances》杂志上。

武汉大学的周翔(Xiang Zhou)教授、章晓联(Xiao-Lian Zhang)教授以及田沺(Tian Tian)副教授是这篇论文的共同通讯作者。

丙型肝炎(丙肝)是由丙肝病毒(HCV)感染而导致的一种传播途径明确、起病隐匿、慢性化程度高的疾病。10%-20%的HCV感染者在感染20年后发展为肝硬化,1%-3%的人在感染30年后发展为肝癌。最近世界卫生组织公布的数据表明,HCV 全球流行率为3% 。截止到目前,据推算,我国累积HCV 感染者已突破4300 万。

HCV属于黄病毒科,为单股正链RNA病毒,在核衣壳外包绕含脂质的囊膜,囊膜上有刺突。HCV可通过几种不同的途径逃避和影响宿主的免疫功能,使病毒在宿主中持续复制,导致HCV感染的慢性化。感染慢性化后,治疗极为不易。

G-四联体(G-quadruplex,G4)是一种特殊的核酸二级结构,广泛存在于人类基因组DNA以及RNA中,如DNA的端粒序列、基因的启动子序列、RNA的5'端非翻译区(5'UTR)序列等。许多研究发现,G-四联体结构在基因的稳定性、端粒合成过程、基因转录和翻译水平的表达调控、基因重组等生命过程中起着至关重要的作用。然而直到最近,也未有研究报道在任何的核糖核酸病毒,如HCV中发现G4 RNAs。

在这里,作者们报告称他们的生物信息学分析揭示出尽管这一核糖核酸病毒具有高度地遗传变异性,在HCV核心基因内有一些保守的、富含鸟嘌呤的共有序列;他们利用各种方法进一步证实了,这样的共有序列在体外和生理条件下可以折叠成单分子G4 RNA结构。并且,研究人员提供了直接的证据证实,特异靶向G4的一些小分子可以稳定这一结构,减少细胞内丙肝病毒RNA复制和蛋白质翻译。

作者们认为,稳定HCV基因组中的G4 RNA是开发抗丙肝药物一个有前景的新策略。

全球有1.85亿人罹患慢性丙型肝炎。自从20世纪80年代末科学家们发现引起丙肝感染的病毒以来,他们一直在努力寻找在实验室的人类细胞中培育这一病毒的方法——这对于了解病毒的作用机制及开发出有效的疗法至关重要。在发表于2015年8月Nature杂志上的一篇研究论文中,由洛克菲勒大学病毒学教授、病毒学和传染病实验室主任Charles M. Rice领导的科学家们报告称发现,当他们在人类肝癌细胞系中过表达一种特殊的基因时,丙肝病毒可以很容易地进行复制。这一研究发现使得能够在实验室中研究自然形式的丙型肝炎病毒(HCV)。

转录因子NF-κB对于抵御病毒感染的先天免疫非常关键。为了促进自身存活,许多感染性病原体会抑制宿主细胞中的NF-κB信号传导。中科院生物物理研究所的研究人员最近揭示了丙肝病毒(HCV)抑制NF-κB激活的具体机制。这项研究发表在2015年11月Science Signaling杂志上。

2015年贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC)和Intermountain医学中心的研究人员发现,使用特定的抗病毒药物组合,能够在超过90%的晚期肝病患者中根除丙肝感染。这项名为ASTRAL-4的临床研究发表在顶级医学期刊《新英格兰医学》上。

 

推荐原文摘要:

A highly conserved G-rich consensus sequence in hepatitis C virus core gene represents a new anti–hepatitis C target

G-quadruplex (G4) is one of the most important secondary structures in nucleic acids. Until recently, G4 RNAs have not been reported in any ribovirus, such as the hepatitis C virus. Our bioinformatics analysis reveals highly conserved guanine-rich consensus sequences within the core gene of hepatitis C despite the high genetic variability of this ribovirus; we further show using various methods that such consensus sequences can fold into unimolecular G4 RNA structures, both in vitro and under physiological conditions. Furthermore, we provide direct evidences that small molecules specifically targeting G4 can stabilize this structure to reduce RNA replication and inhibit protein translation of intracellular hepatitis C. Ultimately, the stabilization of G4 RNA in the genome of hepatitis C represents a promising new strategy for anti–hepatitis C drug development.

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