基因云馆新一代信息数据库

知识决定起点,智慧带来突破,欢迎使用新一代生物学、医学数据库。

云馆首页 > 资讯文章 > 信息资讯 > 文章详情

Nature揭示常见遗传病的分子根源

来源/作者:genelibs   发表时间:2016-04-02 13:56:47  
分享到:   

编辑推荐:

  海绵状血管瘤(cerebral cavernous malformation,CCM)是大脑中众多扩张薄壁血管组成的异常血管团,它可以导致中风及癫痫,然而它们形成的机制却有些神秘。现在,宾夕法尼亚大学Perelman医学院的一个研究小组发现了这种常见脑血管疾病潜在的分子机制。他们将结果发布在本周的《自然》(Nature)杂志上。

 

海绵状血管瘤(cerebral cavernous malformation,CCM)是大脑中众多扩张薄壁血管组成的异常血管团,它可以导致中风及癫痫,然而它们形成的机制却有些神秘。现在,宾夕法尼亚大学Perelman医学院的一个研究小组发现了这种常见脑血管疾病潜在的分子机制。他们将结果发布在本周的《自然》(Nature)杂志上。

CCM病的发病率为1/100-200,可以两种形式出现。一种是散发型,占80%的病例,在老年人中最常见。剩下的20%是家族遗传病。这些患者表现为具有大量的病灶及更严重的症状,出现在更年轻的个体中。CCM是一种进行性疾病,当前的标准治疗仍然是手术切除最危险的病灶和控制症状。

当CCM首次被确定为是一种遗传病时,研究人员在人类患者中鉴别出是三个基因的一个拷贝发生突变所致。这些基因的编码蛋白在一个复合物中彼此结合,但这一复合物缺乏内在酶活性,丧失它是如何导致血管疾病的?以及为何这种血管疾病如此特异地发生在大脑中?这些仍然未知。

论文的资深作者、医学系教授Mark Kahn博士说:“尽管我们足够了解CCMs,提出了许多起作用的下游信号通路和过程,CCM复合物丧失引起疾病的机制仍然存在争议。”Kahn实验室在研究脊椎动物心脏发育时发现了关于疾病发病机理的一个重要线索:内皮细胞中的CCM蛋白控制了MEKK3酶的活性和对胚胎心脏正常发育至关重要的一个下游基因表达程序。

在这项Nature研究中,Kahn实验室调查了是否一种保守的机制是出生后大脑中CCM病灶形成的机制。利用CCM病新生小鼠模型,他们发现在新形成的CCM病灶细胞中MEKK3靶基因:KLF2 和 KLF4表达增高。“从这里我们能够证实局部、内皮细胞特异性丧失MEKK3、KLF2或KLF4基因完全可以挽救病变形成,阻止小鼠死于CCM病,”Kahn说。

与共同第一作者、博士生Zinan Zhou的这些小鼠研究发现一致,该研究小组还证实在来自人类家族与散发CCM病灶的血管内膜细胞中KLF2和KLF4表达增高。共同第一作者、Kahn实验室的Alan Tang通过研究进一步揭示了一种从前未知的人类致病CCM2突变通过阻止CCM蛋白质复合物与信号靶蛋白MEKK3互作导致了疾病。

Kahn说:“我们的研究最后确定了增高的MEKK3信号及转录因子KLF2和KLF4过度表达是CCM的分子基础。”由于KLFs是MEKK3的靶蛋白,越高的MEKK3活性意味着越高的KLF基因表达。

分析来自家族性CCM患者大脑病灶的单个内皮细胞,揭示存在“二次击中”,表明当归内皮细胞缺乏CCM蛋白时就会出现CCM病变。散发性CCM与家族性CCM被认为是同一种疾病,是因为大脑的病变看起来相似,但一直以来都缺乏支持这一观点的分子和遗传数据。利用一些抗体染色KLF2和KLF4,Kahn实验室还证实家族和散发性CCM病变出现是由于相同的分子病理学所导致,因此适用于相同的治疗策略。

CCM病的病理与一种接头蛋白复合物有关,这一复合物负责在正确的时间、正确的地点让蛋白质聚集到一起传送一种分子信号。Kahn说:“它的工作是充当中间人。它是使得另外两种工具运作的一种工具,因此难以精确地描绘它的确切功能,几乎不可能设计出一种治疗策略来阻止患者体内的CCM形成。”

发现家族性和散发性CCMs是由于内皮细胞获得MEKK3-KLF2/4信号所导致,有可能为设计一些新疗法来阻断这些蛋白的活性打开了大门。此外,Kahn实验室正在积极调查KLF2/4的哪些靶基因负责造成了CCM病变。一些发育心脏的平行研究确定了ADAMTS酶的重要作用,它降解了在大脑中也呈高水平表达的一种CCM病相关物质versican。“当前的研究证实在最早期的CCM病变周围versican发生了降解,表明这可能也是CCM发病机制中一个至关重要的步骤,是未来治疗的一个重要靶点,”Kahn说。

家族性CCM与CCM2蛋白缺陷有关,而CCM2能够与蛋白激酶MEKK3相互作用。已知MEKK3对于小鼠胚胎的血管生成非常重要,但人们并不清楚MEKK3与CCM2互作的分子基础和具体功能。上海交大和耶鲁大学的研究团队通过深入研究,揭示了MEKK3- CCM2复合体的结构和功能。这一成果发表在2015年8月的Nature Communications杂志上。

已知CCM2通过与MEKK3相互作用对其信号进行负调控,或者在面临渗透压力时介导MEKK3信号的激活,这对于正常的心血管发育很重要。不过,人们此前还不了解CCM2-MEKK3互作的分子基础。中科院生物物理所的研究团队通过结构分析,揭示了CCM2和MEKK3之间的分子识别机制。这一成果发表在2015年5月14日Structure杂志上。同月,该研究小组还阐明了CCM3与生发中心激酶III(germinal center kinase III, GCK III)异源二聚化的结构机制。相关论文也发表在Structure上。

 

推荐原文摘要:

Cerebral cavernous malformations arise from endothelial gain of MEKK3–KLF2/4 signalling

Cerebral cavernous malformations (CCMs) are common inherited and sporadic vascular malformations that cause strokes and seizures in younger individuals1. CCMs arise from endothelial cell loss of KRIT1, CCM2 or PDCD10, non-homologous proteins that form an adaptor complex2. How disruption of the CCM complex results in disease remains controversial, with numerous signalling pathways (including Rho3, 4, SMAD5 and Wnt/β-catenin6) and processes such as endothelial–mesenchymal transition (EndMT)5 proposed to have causal roles. CCM2 binds to MEKK3 (refs 7, 8, 9, 10, 11), and we have recently shown that CCM complex regulation of MEKK3 is essential during vertebrate heart development12. Here we investigate this mechanism in CCM disease pathogenesis. Using a neonatal mouse model of CCM disease, we show that expression of the MEKK3 target genes Klf2 and Klf4, as well as Rho and ADAMTS protease activity, are increased in the endothelial cells of early CCM lesions. By contrast, we find no evidence of EndMT or increased SMAD or Wnt signalling during early CCM formation. Endothelial-specific loss of Map3k3 (also known as Mekk3), Klf2 or Klf4 markedly prevents lesion formation, reverses the increase in Rho activity, and rescues lethality. Consistent with these findings in mice, we show that endothelial expression of KLF2 and KLF4 is increased in human familial and sporadic CCM lesions, and that a disease-causing human CCM2 mutation abrogates the MEKK3 interaction without affecting CCM complex formation. These studies identify gain of MEKK3 signalling and KLF2/4 function as causal mechanisms for CCM pathogenesis that may be targeted to develop new CCM therapeutics.

联系方式

山东省济南市 高新区 崇华路359号 三庆世纪财富中心C1115室

电话: 0531-88819269

E-mail: product@genelibs.com

微信公众号

关注微信订阅号,实时查看信息,关注医学生物学动态。