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　　在线虫中新发现的一些可延长寿命、促进健康的遗传开关也与哺乳动物寿命延长有关联，这为人们带来了希望：采用一些药物翻转这些开关有可能会提高人体的代谢功能，让人类更长寿。

在线虫中新发现的一些可延长寿命、促进健康的遗传开关也与哺乳动物寿命延长有关联，这为人们带来了希望：采用一些药物翻转这些开关有可能会提高人体的代谢功能，让人类更长寿。

由加州大学伯克利分校和瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的科学家们发现的这些所谓的表观遗传开关，是在早期发育过程中经受轻微压力后会增高，并在动物的一生中继续影响基因表达的一些酶。

当研究人员观察具有完全不同寿命的近交系小鼠品系时，发现相比短寿的小鼠，最长寿小鼠体内的这些酶表达显著增高。

加州大学伯克利分校分子与细胞生物学教授Andrew Dillin说：“我们发现的两种酶与寿命高度相关；这是迄今为止在小鼠中发现的、与寿命最大的遗传关联，并且它们都是自然存在的变体。基于我们在线虫中的观察发现，提高这些酶可以重编程你的代谢来建立更好的健康，并有可能附带改变寿命。”

尽管此前已知其他的一些酶可以影响代谢或是寿命，这是第一批已知影响了代谢功能及寿命的表观遗传修饰。

这些研究发现报道在4月28日《细胞》（Cell）杂志上的两篇论文中。Dillin和洛桑联邦理工学院Johan Auwerx领导的国际小组发表了第一篇论文，Dillin和加州大学伯克利分校的同事，包括分子与细胞生物学教授Barbara Meyer一起撰写了第二篇论文。

饥饿导致更长的寿命

数十年来，研究人员已发现发育早期营养物质供应与成人健康和代谢之间存在一些关联。例如由限制饮食引起细胞可用能量的短暂改变，似乎在未来的岁月中重塑了动物的生理学，甚至影响了寿命。

Dillin说：“假如一名婴儿食用的营养成分决定了他成年时会罹患糖尿病或是肥胖会怎样？假如一个孩子的代谢状态会影响她的寿命，或是否会罹患一种神经退行性疾病将会怎样？”

这些观察结果使得研究人员认为，减少细胞的能量生成有可能可以减慢衰老过程，使得生物活得更长一些。

令人困惑地是，这些能量限制必须发生在发育的特定窗口时期才能影响衰老过程，表明存在一个可以重塑生物一生中细胞功能的关键代谢开关。当前对于细胞如何感知及保持这些改变的机制仍不清楚，研究人员将他们的研究焦点一直放在细胞的能量工厂——线粒体上。

Dillin说，已有研究报道功能失常的线粒体是几乎每一种发病与年龄相关的人类疾病，包括阿尔茨海默氏症、帕金森病、心脏病、2型糖尿病和癌症的因或果。当在模式生物特定发育时期关闭线粒体功能时，动物会活得更长寿。这些短暂的代谢改变似乎能够重建我们的细胞读取DNA的方式，关闭使用某些基因，同时放大另一些基因的表达——最终影响健康至成年期。

2002年，Dillin发现在发育过程中给线粒体施压可将线虫的寿命延长近一倍。在这项新研究中，研究人员开始阐明这是如何起作用的。

他们发现线粒体应激会激活大脑中一些影响DNA折叠的酶，将包含与线粒体运作相关的1,500个基因的一段DNA暴露出来。第二组酶随后标记这些基因，在动物的一生中或大多数时候影响它们的激活，永久地改变线粒体产生能量的方式。

大脑的饥饿开关

第一组酶——甲基化酶，尤其是LIN-65可将甲基添加到DNA上，这可以沉默启动子，由此抑制基因表达。通过开启线粒体基因，这些甲基化酶也为第二组酶——去甲基化酶jmjd-1.2和jmjd-3.1增加线粒体基因转录创造了条件。当研究人员人为地在线虫中增加去甲基化酶生成时，所有的线虫寿命延长，这与线粒体应激后的观察结果一致。

Dillin说：“通过改变表观遗传状态，这些酶能够开启和关闭基因。”

这种情况只发生在线虫大脑中，感知饥饿或饱腹感的区域。

“这些基因表达于感知动物营养状况的神经元中，这些信号发放至外周改变了外周代谢。”

当他们在短寿和长寿小鼠中分析这些酶时，发现这些基因在长寿小鼠大脑中上调，而在短寿小鼠大脑或其他组织中则未发生这种情况。

“这些基因在下丘脑中表达，当你在进食时，这一区域会生成一些告知你已经饱足的信号。当你饥饿时，这一区域的一些信号会告知你去进食。这些基因都与外周反馈有关联。”

在被这些酶激活的一些线粒体基因中，一些参与了机体对未折叠蛋白质（这是压力的一个标志）的反应。一些让其他蛋白质重折叠的蛋白质活性增高是长寿的另一个标志。

这些观察结果表明，在人类中可能也存在通过表观遗传酶来逆转衰老的情况。

Dillin说：“看起来，尽管极度的代谢压力可导致生命后期出现一些问题，发育早期的轻微压力则会对身体说，‘哇，这里有点麻烦事，让我们尝试去修复它，并使之变得更好。’这些表观遗传开关在动物余生中负责维持这种状态。”

在美国Sanford Burnham Prebys医学研究所（SBP）带领的一项最新研究中，科学家们发现了一种蛋白质，可以延长线虫的自然寿命，线虫是衰老和长寿研究常用的一种微小蠕虫。研究结果发表在2016年2月的《Cell Reports》杂志，扩大了我们对于衰老过程的了解，并可能带来新的方法来延缓年龄相关的人类疾病的发病，如癌症和神经退行性疾病。

2016年二月二十四日Cell Systems杂志发表的一篇文章指出，年轻时的基因表达模式预示着个体的长寿情况。意大利和德国科学家对非洲青鳉鱼（寿命最短的脊椎动物）进行了研究。他们发现，如果青年时期涉及能量生产的基因不那么活跃，个体的寿命就会更长。

梅奥诊所的研究人员证实，不再能够进行细胞分裂，随年龄增长而累积的衰老细胞会对健康造成负面影响，将正常小鼠的寿命缩短35%。发表在2016年2月Nature杂志上的研究结果证实了，清除衰老细胞可以延迟肿瘤形成，维持组织和器官的功能，延长寿命，且没有观察到任何的不良影响。

推荐原文索引：

Mitochondrial Stress Induces Chromatin Reorganization to Promote Longevity and UPRmt.Cell.DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.04.011

Two Conserved Histone Demethylases Regulate Mitochondrial Stress-Induced Longevity.Cell.DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.04.012