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　　Salk研究所的科学家和合作者们发现了一个关键的作用因子——一种叫做的REV-ERBα蛋白控制了哺乳动物中这一昼夜节律的强度。这一研究发现对 于该领域是不同寻常的，因为大多数的昼夜节律基因和蛋白只会改变这一日周期节律的定时或长度。

每天中午，你整个身体的基因和蛋白质水平都会与子夜时大不相同。这一24小时生理活动周期遭到破坏，就是时差或夜晚睡眠质量不好可以数天改变你的食欲和睡眠模式——甚至导致诸如心脏病、睡眠障碍和癌症等疾病的原因。

现在，Salk研究所的科学家和合作者们发现了一个关键的作用因子——一种叫做REV-ERBα的蛋白控制了哺乳动物中这一昼夜节律的强度。这一研究发现对于该领域是不同寻常的，因为大多数的昼夜节律基因和蛋白只会改变这一日周期节律的定时或长度。

Salk研究所基因表达实验室主任、霍华德休斯医学研究所研究员Ronald Evans说：“无论是你音响里的贝多芬第9交响曲或是你身体内的基因交响乐，都要求达到听得到的音量。我们近期的研究工作描述了REV-ERBα充当分 子指挥使得能够上调或下调成千上万基因的音量或活性。”

Evans补充说，破坏这一昼夜节律周期的振幅或强度，就足以改变改变激素水平，其中包括那些在早上唤醒我们的激素。这意味着基因振幅波动较低的人们可能会在一天内感觉无生气，缺少能量。

以往该领域的研究揭示出了一些在一整天里周期开启和关闭的基因，阐明了改变这些昼夜节律基因可以转变这一周期节律定时，使得昼夜节律时间长于或短于 24小时的机制。在2012年，Evans的研究小组证实REV-ERBα结合了许多的昼夜节律基因，发挥刹车作用，影响了在白天或夜晚它们何时表达。

新研究的第一作者、Evans实验室助理研究员Xuan Zhao说：“我们看到REV-ERBα与所有昼夜节律相关基因互作。因此我们想看看他是否在昼夜节律中起更重要的作用。”

在新研究中，该研究小组分析了一整体小鼠肝脏中REV-ERBα的水平和分子特征。他们发现在白天它的水平达到高峰后，两个蛋白CDK1和FBXW7与REV-ERBα互作，帮助将它的水平在半夜时降到低点。

当Evans和同事们靶向这些蛋白来阻断小鼠肝脏中的REV-ERBα降解时，抑制了基因表达的正常日常波动，但这一周期的定时不受影响。有趣地是，仅改变基因表达振动的幅度就可以显著影响代谢，扰乱血液中脂肪和糖类的水平。

Evans的合作者、斯克里普斯研究所所长Steve Kay说：“这项研究提供了令人信服的证据，证实生物钟在调控葡萄糖和脂质代谢中起关键作用，并指出了治疗干预的一些新的潜在途径。”

这一观察结果是科学家们第一次发现一种控制生物钟振幅而非定时的方法。此外，缺乏REV-ERBα的小鼠会形成脂肪肝病，强调了调控这一周期强度的重要性。

Zhao说：“我们认为如果你有一个‘弱’的昼夜节律周期，你无法得到足够的信号来影响生理。相反，拥有超‘强’的昼夜节律周期将也有可能并非好事。进化给了我们最有益于健康的一个‘刚刚好’的昼夜节律周期。”

研究人员希望调查阻断CDK1的药物复合物是否可能有潜力治疗昼夜节律紊乱。

Salk 研究所资深科学家Michael Downes 说：“我们可以采用药物操控这一系统。我们更多地了解如何做到这一点，就能够更好地治疗与昼夜节律周期相关的一些代谢性疾病和癌症。”

该项研究揭示了昼夜节律生物钟基因的转录是建立在染色质高级结构的基础上，而粘合素 （cohesin）通过介导染色质长程相互作用，扮演着两面性的角色，或激活或阻断节律基因的调控。该研究首次阐释了粘合素在昼夜节律基因转录调控中的作 用。

来自英国布里斯托尔大学的研究人员，重新认识了生物钟响应温度变化的机制。与伦敦大学学院、洛桑大学和剑桥大学的合作者们一起，研究人员发现了一种 叫做促离子型受体25a (IR25a)的蛋白在诱导果蝇大脑响应微小温度变化中起至关重要的作用。

科学家们发现，大脑神经元的结构改变可以帮助动物适应四季变迁。这项研究为人们展示了神经元可塑性的重要功能，揭示了调控生物钟的一个关键机制

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Circadian Amplitude Regulation via FBXW7-Targeted REV-ERBα Degradation

Defects in circadian rhythm influence physiology and behavior with implications for the treatment of sleep disorders, metabolic disease, and cancer. Although core regulatory components of clock rhythmicity have been defined, insight into the mechanisms underpinning amplitude is limited. Here, we show that REV-ERBα, a core inhibitory component of clock transcription, is targeted for ubiquitination and subsequent degradation by the F-box protein FBXW7. By relieving REV-ERBα-dependent repression, FBXW7 provides an unrecognized mechanism for enhancing the amplitude of clock gene transcription. Cyclin-dependent kinase 1 (CDK1)-mediated phosphorylation of REV-ERBα is necessary for FBXW7 recognition. Moreover, targeted hepatic disruption of FBXW7 alters circadian expression of core clock genes and perturbs whole-body lipid and glucose levels. This CDK1-FBXW7 pathway controlling REV-ERBα repression defines an unexpected molecular mechanism for re-engaging the positive transcriptional arm of the clock, as well as a potential route to manipulate clock amplitude via small molecule CDK1 inhibition.