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阐明DNA暗物质的新工具

来源/作者:genelibs   发表时间:2016-04-06 09:19:06  
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  最近,美国Gladstone研究所的科学家们,发明了一种阅读和理解人类基因组的新方法。这种计算方法被称为TargetFinder,可以预测非编码DNA——不编码蛋白质的DNA,在哪里与基因相互作用。这项技术可以帮助研究人员将所谓的基因组“暗物质”中的突变,与它们影响的基因联系起来,并可能为遗传疾病治疗揭示新的靶标。

基因组序列通过DNA的四种字母表存储着生物体发展的全部信息。基因携带着形成蛋白质的指令,蛋白是我们身体的基石。然而,基因只占全基因组序列的很小一部分——约占人体全基因组序列的2%,其余一度被视为“垃圾”,主要是因为它的功能仍然是未知的——称其为“暗物质”可能更为恰当,但是基因组的这部分正逐渐引起科学家的注意。

DNA的非编码部分不是无用的,它包含称为调节区或增强子的区域,这些区域决定着每个基因表达的时间和位置。这种调节保证了每个基因都只在恰当的细胞类型和组织中才具有活性。如果基因调控失败,细胞表达错误的基因并且获得了不合适的功能,就可能导致像癌症类的疾病。

尽管基因调节区具有重要性,但是,科学家们在广阔的基因组中去研究基因调节区受到了一定的限制。他们识别调节区主要依赖于间接的方式,这种方法有错误倾向,而且需要繁琐的实验来确认和量化增强子的活性。

最近,美国Gladstone研究所的科学家们,发明了一种阅读和理解人类基因组的新方法。这种计算方法被称为TargetFinder,可以预测非编码DNA——不编码蛋白质的DNA,在哪里与基因相互作用。这项技术可以帮助研究人员将所谓的基因组“暗物质”中的突变,与它们影响的基因联系起来,并可能为遗传疾病治疗揭示新的靶标。

这项研究发表在最近的《Nature Genetics》杂志,研究人员观察了称为增强子(enhancers)的非编码DNA片段。增强子就像一个基因的说明书,决定着何时何地打开一个基因。基因可以通过长片段的DNA——包含许多其他基因,与它们的增强子分离。

本文资深作者、Gladstone研究所的高级研究员Katherine Pollard指出:“大多数与疾病相关的基因突变,发生在增强子中,因此,它们成为一个非常重要的研究领域。现在,我们难以理解的是,增强子是如何找到它们起作用的、距离较远的基因。”

科学家们最初认为,增强子主要影响与它们最近的基因。然而,这项新的研究表明,在一条DNA链上,增强子可以远离受它们影响的基因数百万个字母,从而跳过了中间的基因。当一个增强子远离受其影响的基因时,这两者通过形成一个三维环连接在一起,就像给基因组打上一个蝴蝶结。

使用机器学习技术,研究人员分析了现有的、来自六种不同细胞类型的数百个数据集,以在基因组中寻找可确定基因和增强子在何处相互作用的模式。他们发现,在连接增强子和基因的环上,存在一些模式。这种模式可在85%的时间里准确预测“基因和增强子是否会发生相互作用”。

本文第一作者、Gladstone生物统计学家Sean Whalen博士指出:“值得注意的是,我们可以根据相对简单的数据,预测复杂的三维相互作用。之前没有人研究三维环上储存的信息,我们惊奇地发现,这些信息非常的重要。”

在实验室做实验以确定所有这些基因-增强子相互作用,可能要花费数百万美元和多年的研究时间。这种新的计算方法,是识别基因组中基因-增强子关系的一种更便宜、耗时更少的方法。这项技术还对“DNA循环是如何形成的,以及它们在疾病中可能如何被打断的”提供了深刻见解。科学家们提供了来自TargetFinder的所有代码和数据(免费在线)。

Pollard说:“我们预测增强子的基因靶标的能力,是如此准确,因此,我们能够将增强子中的突变与它们靶定的基因联系起来。了解这些联系,是使用这些联系来治疗疾病的第一步。”

除了基因组“暗物质”,科学家们还发现了生命体中的其他暗物质,盘点如下。

蛋白质组的暗物质
科学家一直都在推测蛋白质暗物质的性质,即蛋白质中完全未知的领域,但去年澳大利亚联邦科学与工业研究组织(CSIRO)开展的一项研究,定位了这些暗物质区域的界限,使得我们更进一步发现所有蛋白质的完整结构和功能。这项研究工作发表在《PNAS》杂志。

病毒暗物质
近年来,科学家们在微生物组研究中已经取得了较大的进展。现在,宾夕法尼亚大学的研究人员又将目光转向了病毒组研究。他们发表在mBio杂志上的研究显示,健康人类皮肤上的绝大多数DNA病毒是前所未见的,属于病毒“暗物质”。

微生物暗物质
据科学家估计,生活在人体内的细菌中有大约一半,因无法在实验室中培养,而几乎不为人所知,也因此科学家称其为“微生物暗物质”。2014年12月,加州大学洛杉矶分校等处的科学家们取得的一项里程碑式结果,阐述了TM7在牙周炎等疾病进展中的作用。

2013年7月,美国科学家进行了微生物“暗物质”研究,他们用单细胞DNA测序技术对多种微生物的基因组进行测序后发现,微生物远比我们所知道的要丰富多样,研究同时揭示了不同物种间令人惊奇的关联。

推荐原文:
Enhancer-promoter interactions are encoded by complex genomic signatures on looping chromatin, Nature Genetics, DOI: 10.1038/ng.3539

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