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于洪涛教授Nature填补细胞生物学重要空白

来源/作者:genelibs   发表时间:2016-04-02 13:52:11  
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  德克萨斯大学西南医学中心研究人员确定了在细胞分裂中起重要作用的一种酶的原子结构。药理学教授、霍华德休斯医学研究所(HHMI)研究员于洪涛(Hongtao Yu)博士说,了解该酶——分离酶(separase)的结构,有可能促成更好地治疗癌症。

 

 德克萨斯大学西南医学中心研究人员确定了在细胞分裂中起重要作用的一种酶的原子结构。细胞分裂是在地球上许多生命形式中每天发生无数次的基本过程。

德克萨斯大学西南医学中心药理学教授、霍华德休斯医学研究所(HHMI)研究员于洪涛(Hongtao Yu)博士说,了解该酶——分离酶(separase)的结构,有可能促成更好地治疗癌症。

于洪涛博士说:“染色体包含生命的遗传蓝图,在每次细胞分裂过程中必须精确地复制及平均分割。粘结蛋白复合物(cohesin complex)形成一个分子环环绕着复制染色体,将它们拴在一起直至染色体分离那一刻。在从真菌到人类的生物中,分离酶负责裂解并打开粘结蛋白环,使得染色体能够分离并随后分割到两个新子细胞中。”

尽管在细胞生物学中起着重要作用,自从近20年前发现它以来,分离酶的原子结构一直困扰着科学家们。这在了解分离酶的机制和功能上留下了一个空白。

于洪涛博士说:“我们确定了来自可以在高温下生长的一种真菌的分离酶的原子结构。这一结构揭示出了分离酶识别和裂解粘结蛋白环,使得染色体分离的机制。在正常温度(例如人体温度)下生长的一些物种中这一特殊的蛋白非常不稳定,但在我们研究的高温真菌中它却比较稳定。”

由于该酶在细胞分裂中起作用,分离酶化学抑制剂有望阻止细胞增殖,因此在癌症中可能具有治疗价值。

“我们研究的真菌分离酶与人类分离酶非常相似。出于这一原因,我们相信我们的结构将帮助设计出这样的抑制剂。因为一旦你获得了这一结构的模型,你就可以采用计算方法寻找将与它结合的分子。”

这项研究的共同作者还包括药理学系及HHMI研究员Zhonghui Lin博士,药理学与生物物理学副教授Xuelian "Sue" Luo。

分享的观念是我们大多数人从小就被教导的基本社会准则。通常,我们被告知要彼此平等地分享。分享这一概念也适用于细胞;在细胞分裂过程中它们需要分享信息才能正确发挥功能。但就细胞来说,交换信息并不总是平等的。在不对称细胞分裂过程中,储存信号分子的囊泡——核内体只会进入到一个子细胞中。

日内瓦大学(UNIGE)的研究人员几年前就已经发现了这一现象,但他们并不知道这种不平等分享背后的机制。Marcos Gonzalez-Gaitan教授的研究小组阐明了核内体是如何知道去到哪个细胞及在物理上如何做到这一点的。研究结果可进一步帮助了解肿瘤的形成。这项研究被选为封面文章发布在最2015年12月的Nature杂志上。

 

细胞分裂是所有生命形式的基础:人体从单细胞经历数十亿次的分裂发育生成所有的组织类型,并且在生命中的每一天其中的一些细胞还在继续数十亿次的分裂。来自加拿大和英国的研究人员发现,染色体在动物细胞分裂中发挥了积极的作用。这发生在细胞分裂为两个新子细胞的胞质分裂(cytokinesis)阶段。他们的研究结果发布在2015年7月的Nature杂志上。

着丝粒是调控真核细胞有丝分裂染色体稳定性与细胞质量控制的重要蛋白质机器,其动态组装与可塑性调控异常促进肿瘤的发生与发展。TIP60是一个调控真核细胞基因组稳定性的重要乙酰转移酶,但其如何维系真核细胞有丝分裂染色体稳定性尚不清楚。中国科学技术大学研究人员成功揭示了一个调控真核细胞染色体稳定性的CDK1-TIP60-Aurora B信号轴,并详尽阐明了蛋白质磷酸化与乙酰化修饰动态调控Aurora B激酶活性的新机制。该研究成果在线发表在2016年2月1日的Nature Chemical Biology 。

推荐原文索引:

Structural basis of cohesin cleavage by separase

Accurate chromosome segregation requires timely dissolution of chromosome cohesion after chromosomes are properly attached to the mitotic spindle. Separase is absolutely essential for cohesion dissolution in organisms from yeast to man1, 2. It cleaves the kleisin subunit of cohesin and opens the cohesin ring to allow chromosome segregation. Cohesin cleavage is spatiotemporally controlled by separase-associated regulatory proteins, including the inhibitory chaperone securin3, 4, 5, 6, and by phosphorylation of both the enzyme and substrates7, 8, 9, 10, 11, 12. Dysregulation of this process causes chromosome missegregation and aneuploidy, contributing to cancer and birth defects. Despite its essential functions, atomic structures of separase have not been determined. Here we report crystal structures of the separase protease domain from the thermophilic fungus Chaetomium thermophilum, alone or covalently bound to unphosphorylated and phosphorylated inhibitory peptides derived from a cohesin cleavage site. These structures reveal how separase recognizes cohesin and how cohesin phosphorylation by polo-like kinase 1 (Plk1) enhances cleavage. Consistent with a previous cellular study13, mutating two securin residues in a conserved motif that partly matches the separase cleavage consensus converts securin from a separase inhibitor to a substrate. Our study establishes atomic mechanisms of substrate cleavage by separase and suggests competitive inhibition by securin.

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