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Cell揭示癌细胞的潜伏与逃逸伎俩

来源/作者:genelibs   发表时间:2016-04-01 16:18:55  
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  来自纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员,阐明了某些癌细胞在体内潜伏,晚些时候再次出现导致癌症复发的机制。这一重要的研究发现发布在3月24日的《细胞》(Cell)杂志上。

       来自纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员,阐明了某些癌细胞在体内潜伏,晚些时候再次出现导致癌症复发的机制。这一重要的研究发现发布在3月24日的《细胞》(Cell)杂志上。

        一些接受初步治疗后不显示任何疾病临床症状的癌症患者,往往在数年后因远端转移疾病再度复发。在确诊和治疗前,原发肿瘤有可能释放了大量的癌细胞进入血液循环中。尽管大多数的这些分散细胞在血液中死亡或不久后浸润远端器官,少数细胞有可能作为潜伏种子在宿主组织中存活下来。因此,在癌症治疗后临床上认定为无瘤的患者有可能在骨髓和其他器官中携带了成千上万的散播肿瘤细胞(disseminated tumor cells,DTCs)。潜伏转移是临床上一个主要的问题,但目前对于使得这些细胞能够保持静止,逃避免疫,保留肿瘤起始能力,及进化为侵袭性转移灶的机制却知之甚少。

       为了更多地了解这一潜伏期,纪念斯隆凯特琳癌症中心的Joan Massagué和同事们从注入到小鼠体内后仅数月就形成的人类肺癌和乳腺癌处分离出一些细胞。该研究小组发现,这些细胞通过抑制WNT蛋白驱动的一种信号通路进入了一种静息的、缓慢分裂的状态。这些细胞还表达高水平的干细胞基因SOX2和SOX9,它们使得这些细胞在某些条件下能够生长为新肿瘤。

       并且,细胞下调了自然杀伤(NK)细胞识别的一些分子的表达水平,使得潜伏癌细胞能够躲避免疫监视,直至条件允许它们形成转移灶。由此,研究结果提出了一种可能:选择性重激活静息转移细胞中的NK细胞配体来触发免疫清除潜伏转移灶。

        癌细胞脱离肿瘤,潜入血流中快速定居到身体的其他部位,这只需要几秒钟的时间。这些移植物有可能会立即发展为致命的转移癌或是潜伏多年,在原发性肿瘤切除数十年后引起肿瘤复发。来自加州大学旧金山分校的科学家们称将人类乳腺癌肿瘤移植到小鼠体内,在癌细胞脱离原肿瘤进入血液中开始在身体其他部位形成肿瘤时,他们捕获及研究了单个的转移癌细胞。研究人员发现,这些细胞表达的遗传程序与它们起源的原发肿瘤截然不同,包含了一些通常在乳腺干细胞中表达的基因。研究结果发表在2015年9月的Nature杂志上。

       根据发表在2014年10月Science杂志上的一项新研究,来自英国癌症研究院(Cancer Research UK)的科学家们发现,肺癌可以潜伏达20多年,然后突然转变为侵袭性的疾病形式。该研究小组针对7位患者开展了肺癌研究,其中包括吸烟者、已戒烟者和从不吸烟者。他们发现在第一次的遗传错误导致癌症后,其可以存在多年而不被发现,直到有新的其他的错误触发癌症快速地生长。

       根据斯坦福大学医学院研究人员的一项研究,称作为Myc的癌症相关蛋白直接控制了已知保护肿瘤躲避“宿主”免疫系统的两个分子的表达。这一研究发现第一次将肿瘤发生发展中的两个关键步骤:失控的细胞生长与能够瞒骗意图阻止它的免疫分子联系到了一起。当Myc突变或失调控时,可导致促进细胞分裂的蛋白质水平升高。这项研究发布在2016年3月10日的Science杂志上。

推荐原文摘要:

Metastatic Latency and Immune Evasion through Autocrine Inhibition of WNT

Metastasis frequently develops years after the removal of a primary tumor, from a minority of disseminated cancer cells that survived as latent entities through unknown mechanisms. We isolated latency competent cancer (LCC) cells from early stage human lung and breast carcinoma cell lines and defined the mechanisms that suppress outgrowth, support long-term survival, and maintain tumor-initiating potential in these cells during the latent metastasis stage. LCC cells show stem-cell-like characteristics and express SOX2 and SOX9 transcription factors, which are essential for their survival in host organs under immune surveillance and for metastatic outgrowth under permissive conditions. Through expression of the WNT inhibitor DKK1, LCC cells self-impose a slow-cycling state with broad downregulation of ULBP ligands for NK cells and evasion of NK-cell-mediated clearance. By expressing a Sox-dependent stem-like state and actively silencing WNT signaling, LCC cells can enter quiescence and evade innate immunity to remain latent for extended periods.

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