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Nature重大发现改写表观遗传理论

来源/作者:genelibs   发表时间:2016-04-01 16:10:09  
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  传统的观点认为,5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine, 5mC)是哺乳动物中唯一的甲基化形式。发表于3月30日《自然》(Nature)杂志上的一篇新论文将改写这一理论,来自耶鲁大学和其他研究机构的科学家们报告称,他们在小鼠胚胎干细胞(ESCs)中发现了N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenine,N6-mA)。

       传统的观点认为,5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine, 5mC)是哺乳动物中唯一的甲基化形式。发表于3月30日《自然》(Nature)杂志上的一篇新论文将改写这一理论,来自耶鲁大学和其他研究机构的科学家们报告称,他们在小鼠胚胎干细胞(ESCs)中发现了N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenine,N6-mA)。通过这一研究项目,该研究小组还开发出了一种结合染色质免疫共沉淀(ChIP)与SMRT测序的新方法。这两项突破对于基因组学团体具有重大的影响。

       这篇论文的资深作者是耶鲁大学医学院遗传学系的助理教授Andrew Xiao博士,Tao Wu博士是论文的主要作者。Tao Wu等人写道:“在哺乳动物ESCs中发现N6-mA阐明了早期胚胎发育过程中的表观遗传调控。这项工作将对表观遗传、干细胞及发育生物学领域造成深远的影响。”

       为了完成这项研究,该研究小组开发出了一种SMRT-ChIP方法在特异的组蛋白变体区域研究DNA修饰。SMRT测序数据显示在研究的基因组区域中近400个位点存在N6-mA,他们利用质谱分析证实了这一研究发现。研究小组将焦点放在了与细胞命运转换相关的H2A.X沉积上,测序了来自这些区域的丰富的、未扩增的DNA。他们还比较了SMRT-ChIP与DIP-seq测序法的结果,发现了强一致性。

       科学家们确定了Alkbh1是调控腺嘌呤甲基化的去甲基化酶,接下去构建出了敲除这一基因的细胞系,证实没有这一去甲基化酶,N6-mA水平显著增高。该研究小组还利用Alkbh1阐明了这些N6-mA位点发挥功能的机制;相比于初始细胞系,在Alkbh1敲除细胞中550个基因表达下调。“有趣的是,这些研究表明不同于5mC起基因抑制作用,N6-mA具有激活基因的功能,”科学家们写道。

       他们还报告了这些甲基化位点的强位置偏移,极大数量富集在X染色体上。“有意思地是,N6-mA沉积与LINE-1s的进化时期呈负相关,N6-mA沉积有力地富集在年轻而非古老的L1s上。”作者们指出,年轻L1s在胚胎发育的起始起重要作用。“我们支持这一观点:N6-mA介导的沉默对保护哺乳动物基因组中的活化L1s起重要作用。在ESCs中N6-mA的水平受到Alkbh1的精确控制,因此它们在支持L1转录的同时防止了它过度活化和基因组不稳定。”

       DNA甲基化对正确控制基因表达及细胞身份——使得细胞具有相同遗传物质的细胞变为神经细胞、肌肉细胞或皮肤细胞,起至关重要的作用。包括癌症在内的某些疾病与DNA甲基化模式发生改变有关联,能够记录下这些改变可以帮助开发出一些新疗法。Whitehead研究所的研究人员开发出了一种方法,监测单个细胞中随着时间推移发生的DNA甲基化改变。这一突破性的研究成果发布在2015年9月Cell杂志上。

       来自中山大学生命科学学院、Baylor医学院的研究人员证实,在DNA低甲基化时Daxx/Atrx复合物通过促进H3K9三甲基化(H3K9me3)保护了串联重复元件(Tandem Repetitive Elements)。这一重要的研究发现发布在2015年9月Cell stem Cell杂志上。

       来自加州大学圣地亚哥分校及芝加哥大学的研究人员在新研究中揭示出了,RNA聚合酶II延伸复合物识别5-胞嘧啶羧基(5-carboxylcytosine,5caC)的分子基础。研究结果发布在2015年6月Nature杂志上。

推荐原文摘要:

DNA methylation on N6-adenine in mammalian embryonic stem cells

It has been widely accepted that 5-methylcytosine is the only form of DNA methylation in mammalian genomes. Here we identify N6-methyladenine as another form of DNA modification in mouse embryonic stem cells. Alkbh1 encodes a demethylase for N6-methyladenine. An increase of N6-methyladenine levels in Alkbh1-deficient cells leads to transcriptional silencing. N6-methyladenine deposition is inversely correlated with the evolutionary age of LINE-1 transposons; its deposition is strongly enriched at young (<1.5 million years old) but not old (>6 million years old) L1 elements. The deposition of N6-methyladenine correlates with epigenetic silencing of such LINE-1 transposons, together with their neighbouring enhancers and genes, thereby resisting the gene activation signals during embryonic stem cell differentiation. As young full-length LINE-1 transposons are strongly enriched on the X chromosome, genes located on the X chromosome are also silenced. Thus, N6-methyladenine developed a new role in epigenetic silencing in mammalian evolution distinct from its role in gene activation in other organisms. Our results demonstrate that N6-methyladenine constitutes a crucial component of the epigenetic regulation repertoire in mammalian genomes.

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