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　　尽管以往科学家们鉴别出了常出现于癌变血细胞中的一系列遗传错误，但却一直不清楚这些遗传功能失常造成不成熟的血细胞，使得它们在急性髓性白血病患者 中过度增殖，排挤健康细胞并扩散的机制。现在，北卡罗来纳大学的研究人员揭示了一组错误的遗传指令阻止造血干细胞成熟的机制，这一研究发现进一步解释了 AML的形成。

       一项研究中，研究人员揭示出存在于大约20-30% AML病例中的一种DNMT3A基因突变，向正常细胞提供了错误的遗传指令促成了癌细胞形成。尤其是，他们发现这一基因突变除去了抑制“干性”基因活性的一个“刹车”。这些错误的指令导致生成了可变为AML细胞的不成熟前体细胞。

      北卡罗来纳大学医学院生物化学和生物物理学系助理教授、Lineberger综合癌症中心成员王刚（G. Greg Wang，音译）博士说：“由于一项大规模的癌症测序项目，人们现在认识到了DNMT3A基因是人类急性髓性白血病中最频繁突变的前3个基因之一，但对于 DNMT3A突变在这一疾病中的作用仍不是很清楚。”

      王刚说：“我们的研究结果不仅更深入地认识了这一普遍的突变促成AML形成的机制，还为开发出治疗AML患者的新策略提供了有用的信息。”

       AML是成年人最常见的急性白血病类型之一，其与过度生成不成熟的血细胞，随后它们排挤掉正常的健康细胞有关。美国癌症协会估计，每年在美国有近2万新增病例，导致1万多人死亡。一些研究发现在美国患者的5年生存率近23%。

       为了尝试了解突变帮助驱动这一疾病的机制，研究人员构建出了第一个实验室AML模型来研究DNMT3A基因体细胞突变。这一基因的编码蛋白可利用一种特异的化学标记结合DNA的特定组成部分，影响细胞中一些基因的活性和表达。

      研究人员发现一种特异的DNMT3A体细胞突变导致AML细胞拥有了一种不同的化学标记模式，影响了遗传密码的解读和细胞的发育。尤其是，他们发现 在携带DNMT3A体细胞突变的癌细胞中，几种“干性”基因的一组“基因增强子”不受抑制。干性基因告诉细胞维持干细胞的特征。由于这些干性基因的控制开 关（基因增强子）不受抑制，留给血液中的干细胞一个持续“开启”的开关，使得细胞“忘记”了成熟。

       王刚说：“在急性髓性白血病中，这些干性基因的表达异常地维持在一个较高的水平。因此，细胞‘忘记’了转向正常的分化和成熟，生成了不成熟的前体血细胞，这是成熟癌症的一个前奏。”

       他们还发现尽管DNMT3A突变是急性白血病形成的必要条件，这一突变自身不足以引起癌症。研究的第一作者、北卡罗来纳大学Lineberger综合癌症中心及生物化学和生物物理学系博士后Rui Lu说，转而他们发现这一突变与另一种RAS基因缺陷共同作用驱动了癌症。

     “我们发现RAS突变刺激了这些不成熟的血细胞过度增殖，这些细胞无法维持它们的干细胞特性，尽管DNMT3A突变自身不产生这种过度增殖效应，但促进了一些干性特征，与RAS突变一起作用生成了白血病干/起始细胞，”Lu说。

        除帮助了更好地认识这一疾病，王刚和同事们还报告称他们在具有DNMT3A突变的细胞中测试了一种潜在疗法。他们发现具有这一DNMT3A突变的 AML细胞对特异的DOT1L药物抑制剂敏感。DOT1L是一种细胞酶参与调节了基因表达活性。现在一些DOT1L抑制剂正在接受临床评估，这一研究发现 提出了针对携带DNMT3A突变的人类AML的一种潜在个体化治疗策略。

       韦尔科姆基金会桑格学院研究所（Wellcome Trust Sanger Institute）的科学家和他们的国际合作者们证实，急性髓系白血病(AML)并非一种疾病，而是至少11种不同的疾病，一些遗传改变可解释年轻 AML患者之间的生存差异。这项针对AML遗传学的开创性研究有可能改进一些临床试验及未来诊断和治疗患者的方式。

      小编在基因云馆中也发现了DNMT3A基因：

     DNMT3A基因（以及对应的蛋白质）的细胞分布位置：细胞核、细胞质。

   可能调控DNMT3A基因的相关microRNA：    

   hsa-miR-193b      hsa-miR-29a      hsa-miR-29b      hsa-miR-29c      hsa-miR-369-5p  等。

    基因相关文献：

     骨髓增生异常综合征与白血病细胞p15INK4B基因甲基化及机制研究、蛋白激酶C-δ阻断剂Rottlerin对人结肠癌细胞的影响及其机理 、氧化应激上调人神经母细胞瘤细胞内β-裂解酶的表达等。

    基因相关疾病：

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      有一句俗话叫做“时间就是一切”。对于AML来说，这句格言可能是真的。由来自麻省理工学 院与哈佛医学院Broad研究所、Brigham妇女医院(BWH)的研究人员领导的一个国际研究小组报告称，缺失它们的内部“钟表发条”AML干细胞不 能存活。

      上海交通大学医学院瑞金医院的陈赛娟（Saijuan Chen）院士及同事们，指出突变的DNA甲基化调控因子赋予了造血干细胞白血病前期干细胞（preleukemic stem cell，pre-LSCs）特性，是白血病发病和复发的必要条件，由此提出了白血病一种有前景的治疗新策略。

        通过揭示一组错误的遗传指令阻止造血干细胞成熟的机制，为相关的研究提供了科学依据，很多棘手的问题得到了解决，为各项相关疾病的治疗提供了新的策略。

原文索引：

Gang Greg Wang et al. Epigenetic Perturbations by Arg882-Mutated DNMT3A Potentiate Aberrant Stem Cell Gene-Expression Program and Acute Leukemia Development. Cancer Cell, June 2016 DOI: 10.1016/j.ccell.2016.05.008