基因云馆新一代信息数据库

编辑推荐：

　洛克菲勒大学Elizabeth和Vincent Meyer系统癌症生物学实验室负责人Sohail Tavazoie和同事们描述了tRNAs数量的波动不仅可对单个细胞的命运造成巨大的影响，还可影响像转移性乳腺癌这样的疾病。

在任何特定的时刻，人类基因组都能拼读出成千上万的遗传单词，告知我们的细胞生成什么蛋白质。每个单词都是由称作为转运RNA（tRNA）的分子读取。

洛克菲勒大学Elizabeth和Vincent Meyer系统癌症生物学实验室负责人、副教授Sohail Tavazoie说：“长期以来我们一直认为这些分子仅仅是参与蛋白质翻译过程的中介物。”但Tavazoie实验室的新研究表明，tRNA动态有可能对 调节细胞中的蛋白质类型起重要作用。

拼写极其重要

在英语中一些词汇可以不止一种方式拼写出来，就像 “color”和“colour”表示同一个意思。我们的遗传密码也是这样。

当细胞激活一个基因生成蛋白质时，它们的基因组拼读出三个字母组成的单词——密码子。每个密码子特异性表示蛋白质的一个构件。但在某些情况下，两个或数个密码子表示的是同样的构件。密码子是由tRNAs来读取，一个tRNAs对应一种拼读。

所有生物都使用的是相同的语言，但不同的生物和不同组织之间密码子的选择和tRNA可用性各异——就像“colour”拼写在英国人中占主导地位，而“color”在美国人中更为常用。

微小变化造成巨大的影响

数十年来，研究人员一直认为这些tRNAs对细胞的功能影响很小。这些分子一直很难研究，Tavazoie研究小组想知道tRNAs数量改变是否会影响细胞功能。

Tavazoie说：“传统上，很难利用标准方法来定量细胞中的tRNA数量。”论文的第一作者、实验室前博士后Hani Goodarzi和研究助理Hoang Nguyen设计并应用了一种新方法，采用最先进的基因组测序技术来测量不同细胞类型中的tRNAs量。

该研究小组选择比较了来自健康个体的乳腺组织和来自乳腺癌患者的肿瘤样本——包括未发生转移的原发肿瘤，和高度侵袭性的转移肿瘤。

他们发现，相比于未发生转移的原发肿瘤或健康样本，转移细胞及转移肿瘤中两种特定tRNAs的水平显著增高。Tavazoie说“有4种不同的方式编码蛋白质构件精氨酸（arginine），但只有一种识别密码子CGG的tRNA与转移增强相关联。”

在转移肿瘤样本中识别密码子GAA，编码谷氨酸（glutamic acid）的tRNA也升高。

研究小组猜测，这些tRNAs水平增高有可能实际上驱动了转移。采用原发、非转移肿瘤小鼠模型开展研究，研究人员提高了这些tRNAs的生成，发现这些细胞变得更具侵袭性和转移性。

他们还完成了逆向实验，获得了预期的结果：降低转移癌细胞中这些tRNAs的水平可减少动物体内的转移发生率。

驱动转移

两种tRNAs是如何驱动转移的？研究人员与洛克菲勒大学蛋白质组学机构成员合作，探究了随着这两种tRNAs水平增高细胞内发生的蛋白质表达改变。

Tavazoie说：“我们发现许多基因整体增高。因此我们分析了它们的序列，发现其中大多数显著提高了这两种特定密码子的数量。”

根据研究人员所说，两个基因在列表中特别突出。特异的谷氨酸tRNA水平增高强有力地直接诱导了EXOSC2和GRIPAP1基因。

“但我们突变GAA密码子为GAG时（由于它们均拼读出蛋白质构件谷氨酸，这是一种‘沉默’突变），我们发现增加tRNA数量不再会提高蛋白质水平，”Tavazoie解释道。这些蛋白质被发现驱动了癌症转移。

研究人员说，这项工作挑战了以往有关tRNAs功能机制的认知，提出tRNAs可以调节基因表达。Tavazoie指出：“值得注意地是，在一种细胞类型中，遗传序列的同义突变可以显著地影响特定蛋白质和它们转录物的水平，以及细胞的行为方式。”

Tavazoie博士长期致力于癌症研究，在Nature、Cell杂志上发表了大量重要的研究成果。2012年，Tavazoie领导洛克菲勒大 学的研究人员揭示了一种乳腺癌抑制因子miR-126的确切功能及分子作用机制，这一研究成果或将推动研究人员开发出更有效防治晚期转移性乳腺癌的药物。

在癌症扩散之前截住它此时的癌症最易治愈。在黑色素瘤中尤其是如此，早期治疗黑色素瘤患者的生存率高达97%，而错过这一时机患者的生存率则降低至 15%。2014年，Tavazoie在一项研究中找到了一条有希望减慢或甚至阻止黑色素瘤细胞转移的途径。

同年7月，Tavazoie和同事们利用创新性的工具来捕获迄今为止隐藏的细胞调控途径，鉴别出了一种蛋白质，证实其使得乳腺癌细胞更易发生转移。 更重要的是，他们发现这一蛋白似乎是通过在某种程度上阻断两个通常与神经退行性变相关的蛋白来触动了癌症扩散。这一研究发现表明两种疾病过程可能有着意想 不到的关联。

2015年1月，Tavazoie实验室发表文章，指出胞外空间是癌症恶性转移的一个重要元件，因此可以作为治疗靶标，这为进一步了解细胞促癌因素提供了重要信息。3月，Tavazoie团队证实m6A是促进miRNA生成的关键性转录后修饰。

多年来，科学家们一直对漂浮在从细菌到哺乳动物，包括人类在内各种细胞中的一些遗传物质短片段感到困惑。它们是细胞利用来生成蛋白质的一些遗传指令 的片段，但由于长度太短而无法实现它们通常的用途。

原文摘要：

Modulated Expression of Specific tRNAs Drives Gene Expression and Cancer Progression

Transfer RNAs (tRNAs) are primarily viewed as static contributors to gene expression. By developing a high-throughput tRNA profiling method, we find that specific tRNAs are upregulated in human breast cancer cells as they gain metastatic activity. Through loss-of-function, gain-of-function, and clinical-association studies, we implicate tRNAGluUUC and tRNAArgCCG as promoters of breast cancer metastasis. Upregulation of these tRNAs enhances stability and ribosome occupancy of transcripts enriched for their cognate codons. Specifically, tRNAGluUUC promotes metastatic progression by directly enhancing EXOSC2 expression and enhancing GRIPAP1—constituting an “inducible” pathway driven by a tRNA. The cellular proteomic shift toward a pro-metastatic state mirrors global tRNA shifts, allowing for cell-state and cell-type transgene expression optimization through codon content quantification. TRNA modulation represents a mechanism by which cells achieve altered expression of specific transcripts and proteins. TRNAs are thus dynamic regulators of gene expression and the tRNA codon landscape can causally and specifically impact disease progression.