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区分癌细胞和正常细胞的新疗法

来源/作者:news   发表时间:2008-12-07 17:02:50  
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 根据一项临床前研究显示,设计一种嵌合的抗原受体(CAR)T细胞,来降低它们与蛋白表皮生长因子受体(EGFR)的亲和力,可使细胞优先识别并消除具有较高数量EGFR的肿瘤细胞,同时保留该蛋白含量较低的正常细胞。相关研究结果发表在9月1日的《Cancer Research》。

本文通讯作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Laurence J.N. Cooper解释说,CAR T细胞,目前正在测试用于治疗B细胞恶性肿瘤,靶定白血病和淋巴瘤中的一个特异性蛋白,但这些免疫细胞无法区分正常细胞和癌细胞。即使这些CAR T细胞一样攻击癌细胞和正常细胞,副作用是易控制的,但实体肿瘤的情况可能不是这样。Cooper补充说:“目前在实体瘤中存在的许多蛋白质,也可能存在于正常细胞中,对人体至关重要。所以,虽然CAR T细胞的受体可以容忍正常B细胞的损失,但是,如果设计的T细胞不适当地损伤了重要组织,它们也不能承受重要结构的损伤。因此,CAR T细胞为基础的免疫疗法,可能对实体瘤患者来说,还不是完全安全的。”
为了开发适用于实体瘤的CAR T细胞疗法,Cooper和他的同事开发了CAR分子,它们与实体肿瘤上一个靶标的亲和力降低。在这项研究中,他们选择的靶标是野生型EGFR,这个蛋白质高水平地存在于某些脑肿瘤中,但它们低水平地存在于一些正常细胞中。这些实验是由Cooper的研究生Hillary Caruso博士完成的。

研究人员使用了两种单克隆抗体:西妥昔单抗,与EGFR具有较高的亲和力,尼妥珠单抗,与EGFR具有较低的亲和力,并且,他们设计了高亲和力的cetux-CAR T细胞和低亲和力的nimo-CAR T细胞。

研究人员在具有高水平EGFR的癌细胞和具有低水平EGFR的正常细胞中,检测到了不同的CAR T细胞,并发现,虽然cetux-CAR T细胞可杀死癌细胞与正常细胞,但是,nimo-CAR T细胞只被选择性地激活,以响应对癌细胞,而不是正常细胞。

然后,研究人员在小鼠中检测了CAR T细胞,这些小鼠的大脑肿瘤细胞表达高水平的EGFR,他们发现,cetux-和nimo-CAR T细胞同样都能有效地抑制肿瘤的生长。然而,cetux-CAR T细胞可对小鼠造成明显的毒性,导致某些小鼠死亡,而注射nimo-CAR T细胞是安全的。研究人员进一步另外一些小鼠中测试了新的CAR T细胞,这些小鼠具有表达低水平EGFR的细胞(模仿人体正常细胞),发现不同于cetux-CAR T细胞,nimo-CAR T细胞并没有影响这些细胞的生长。

在一次采访中,Cooper说:“这项研究的目标是,使表达CAR的T细胞能够区分敌友。我们想为CAR T细胞提供一次改良的机会,靶定在癌细胞上过度表达的一种蛋白质,保留可能也具有相同蛋白质、但在较低水平表达的正常细胞。”

Cooper表示:“我们认为,这对CAR T细胞治疗领域有一定的改进作用,因为到现在为止T细胞活化的焦点都在于CAR设计的细胞内部分,这带来了第二代和第三代CAR的开发,它们具有不同的能力,向T细胞发信号。我们的研究表明,另一种可能性是,通过调整CAR与靶蛋白的亲和力,改变CAR与肿瘤对接的细胞外部分。”该技术可用于开发CAR T细胞,它们可以进行微调,以靶定除EGFR之外其他过度表达的癌蛋白。Cooper解释说:“这项研究的一个重要的衍生物是,科学家现在可以调整或调节CAR T细胞的亲和力,来满足特定肿瘤的需要。”

原文摘要:

Tuning Sensitivity of CAR to EGFR Density Limits Recognition of Normal Tissue While Maintaining Potent Antitumor Activity 

Abstract: Many tumors overexpress tumor-associated antigens relative to normal tissue, such as EGFR. This limits targeting by human T cells modified to express chimeric antigen receptors (CAR) due to potential for deleterious recognition of normal cells. We sought to generate CAR+ T cells capable of distinguishing malignant from normal cells based on the disparate density of EGFR expression by generating two CARs from monoclonal antibodies that differ in affinity. T cells with low-affinity nimotuzumab-CAR selectively targeted cells overexpressing EGFR, but exhibited diminished effector function as the density of EGFR decreased. In contrast, the activation of T cells bearing high-affinity cetuximab-CAR was not affected by the density of EGFR. In summary, we describe the generation of CARs able to tune T-cell activity to the level of EGFR expression in which a CAR with reduced affinity enabled T cells to distinguish malignant from nonmalignant cells.


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