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　　霍华德休斯医学研究所的科学家们设计出了一种潜在癌症疗法，利用一种独特的策略来阻断帮助驱动许多肿瘤生长的分子mTOR。在动物试验中，这种药物缩 小了抵抗较早几代mTOR抑制剂的肿瘤。

    领导这一研究的是美国科学院院士、加州大学旧金山分校分子与药理学系主任、霍华德休斯医学研究所研究员Kevan Shokat教授，以及纪念斯隆凯特琳癌症中心的Neal Rosen。

    mTOR是常在癌细胞中遭到破坏的一个生长调控网络的关键组件，几种抗癌药物都试图通过阻断mTOR来阻止肿瘤生长。其中最古老的药物——雷帕霉素 （rapamycin）和相关分子rapalogs在治疗几种类型的癌症，包括肾癌和乳腺癌中取得了一些成功。设计出来旨在比rapalogs更有效阻断 mTOR信号的第二代mTOR抑制剂，当前已在一些临床试验中进行评估。

   不幸地是，一些肿瘤可在有效治疗数月或数年后变得对rapalogs耐药——并且很有可能还会对第二代mTOR产生耐药。Shokat说，这是分子靶向癌症疗法一个普遍的问题。但如果研究人员了解使得癌细胞耐药的改变，他们就可以努力开发出新一代的疗法。

     Shokat和同事们想赶在这一问题的前面，他们开始思考不等患者对最新的疗法产生耐药先开发出第三代mTOR抑制剂。为了预测出耐药可能产生的机 制，Rosen研究小组将他们在实验室中培养、源自乳腺癌的细胞暴露于雷帕霉素或第二代mTOR抑制剂ADZ8055下三个月。其中大多数细胞死亡，但如 预期的那样，一些细胞找到了生存与增殖的途径。

    研究人员检测这些耐药细胞鉴别出了使得它们能够旺盛生长的特异改变，推断出相同的改变可能会出现在接受这一药物治疗的患者体内。随后Rosen研究小组在编写癌症患者肿瘤目录的遗传数据库中搜寻了这些突变。

     让他们吃惊地是，使得实验室培养细胞对ADZ8055耐药的突变甚至在治疗前就存在于某些患者的肿瘤中。Shokat说：“这真的是令人震惊，因为 通常这些都是药物诱导的突变。存在于10%肾细胞肿瘤中的这些改变增强了mTOR的活性，这意味着它们在有无ADZ8055的情况下均帮助了肿瘤生长。”

    Shokat说，肿瘤中携带着这些突变的患者将不会对第二代mTOR抑制剂产生反应。“该研究项目立即从‘沿着这条道路患者将会获得这些突变，因此我们将需要一种药物’转变成为了‘哇，患者已经获得了这些改变，它们对我们在临床中获得的药物一开始就耐药。’”

     研究人员知道他们需要一种mTOR抑制以不同于原有药物的方式发挥作用。为了设计出这样一种药物，Shokat从免疫系统处找到了灵感。由于它们的 Y形结构具有两个抗原结合末端，抗体擅长结合快速改变的靶标。Shokat说，这两个结合位点赋予了抗体对靶标的强亲和力，他想通过构建出一种在两个位点 结合mTOR的抑制剂来模拟这一策略。

     他通过连接第一代mTOR抑制剂（结合mTOR的一个组成部分）和第二代抑制剂（靶向附近一个单独的口袋）做到了这一点。新抑制剂Rapalink在两个位点抓住mTOR，比早先两代抑制剂更好地结合了mTOR。

    并且，即使包含阻止较简单的抑制剂结合的一些突变，这种双叉抑制剂也可以抓住mTOR。这是因为它不必要求两个mTOR结合位点都完美地匹配药物。Shokat说：一旦抑制剂的一端抓住靶标，另一端栓在它自身结合口袋的附近，就因此有可能抓住靶标。

    科学家们证实，Rapalink可以进入癌细胞内关闭mTOR，即便这些细胞对早先两代的抑制剂耐药。他们还在动物实验中测试了Rapalink抑制肿瘤生长的能力，发现它缩小了对第一代或第二代mTOR抑制剂耐药的肿瘤。“它看起来很有魔力，”Shokat说。

    科学家们已授权Rapalink给生物医药公司Kura Oncology，该公司将继续评估它作为一种抗癌疗法的潜力。

    Shokat教授是用化学方法研究细胞信号传导的开拓者之一，他的研究兴趣主要集中在蛋白质激酶和脂质激酶上。他将化学合成和蛋白质工程相结合，创造性地发展了激酶研究的新策略，阐释了近100多种与疾病相关的激酶的功能。

      2012年，Shokat教授开发出了一种在果蝇中构建的癌症模型，然后利用它创建了一种新方法来发现癌症治疗。这是第一次以一种合理的分步的多聚药理学方法进行整体动物筛查。2013年8月，Shokat领导加州大学旧金山分校实验室的科学家们，利用在抗皱霜中发现的一种化合物，阻止了遗传性帕金森氏病致病突变损伤造成的神经细胞死亡。

      2013年11月，来自加州大学旧金山分校霍华德休斯医学研究所的研究人员，鉴别并利用了K-Ras一个新发现的“阿喀琉斯之踵”。这一薄弱点就是 Shokat和同事们在K-Ras上新发现的一个 “口袋”（结合位点）。Shokat和他的研究小组设计出了一种化合物，证实它可以进入到这一口袋里，抑制突变K-Ras的正常活性，但不会影响正常的蛋 白。