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　　来自山东大学医学院的研究人员在新研究中，揭示出了肿瘤抑制因子PTPN12的晶体结构与底物特异性。研究结果发布在5月10日的《Cell Reports》杂志上。

来自山东大学医学院的研究人员在新研究中，揭示出了肿瘤抑制因子PTPN12的晶体结构与底物特异性。研究结果发布在5月10日的《Cell Reports》杂志上。

山东大学医学院的于晓（Xiao Yu）教授和孙金鹏（Jin-Peng Sun）教授是这篇论文的共同通讯作者。于晓教授的研究方向主要在糖尿病的分子机制研究。孙金鹏教授则主要是应用多种生物学方法，对包括蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTP）和G蛋白偶联受体（GPCR）在内的重要靶点蛋白进行结构和功能研究。

2014年，于晓和孙金鹏教授领导山东大学医学院的研究人员发现，磷酸酶PTPN18的催化区和PEST结构域分别调控了HER2的磷酸化和泛素化条码（barcode）。研究结果发表在Cell Research杂志上。2015年，孙金鹏教授与中科院生物物理研究所的王江云研究员合作，采用插入非天然氨基酸的方法结合核磁共振氟谱(19F NMR)揭示出了影响arrestin构象和功能的磷酸选择性机制。研究结果发布在Nature Communications杂志上。

PTPN12是近年来发现的一个肿瘤抑制因子，研究证实它是EGFR/HER2信号的一个关键调控因子，是胚胎发育的必要条件。PTPN12基因敲除小鼠会胚胎致死。除了在生长和发育中起重要作用，PTPN12通过使得许多底物去磷酸化，调控了各种生理过程，包括细胞迁移、免疫反应和神经元活性。至今已鉴别出了至少18个PTPN12底物，包括HER2, FAK, PYK2, PSTPIP, WASP, p130Cas, paxillin, Shc, catenin, c-Abl, ArgBP2, p190RhoGAP, RhoGDI, cell adhesion kinase beta (CAKβ)和 Rho GTPase。尽管一些细胞研究已证实，这些底物的磷酸化状态受到PTPN12的严密控制，对于PTPN12特异性识别及使得这些蛋白质去磷酸化的分子机制却仍不清楚。

在当前的研究中，研究人员结合一些酶学、结构与细胞方法解析了PTPN12的底物特异性和潜在调控机制。细胞研究和动力学分析揭示，PTPN12使得HER2上一些特异的磷酸化位点去磷酸化，对特异的磷酸化肽序列和一些人造底物显示出偏好。

为了更深入地了解PTPN12的底物特异性，他们解析了PTPN12的一个体细胞癌症突变体PTPN12-K61R的晶体结构。结构分析结合诱变研究揭示出了决定PTPN12底物特异性的一些至关重要的结构特征，包括它的pY+1位点，表面环中一些关键的基本残基，和结构上可塑的元件。研究还证实这些特异的PTPN12结构特征，以及与不同HER2磷酸化位点之间的互作在调节某些特定的PTPN12功能方面起重要作用。

推荐原文摘要：

Crystal Structure and Substrate Specificity of PTPN12

PTPN12 is an important tumor suppressor that plays critical roles in various physiological processes. However, the molecular basis underlying the substrate specificity of PTPN12 remains uncertain. Here, enzymological and crystallographic studies have enabled us to identify two distinct structural features that are crucial determinants of PTPN12 substrate specificity: the pY+1 site binding pocket and specific basic charged residues along its surface loops. Key structurally plastic regions and specific residues in PTPN12 enabled recognition of different HER2 phosphorylation sites and regulated specific PTPN12 functions. In addition, the structure of PTPN12 revealed a CDK2 phosphorylation site in a specific PTPN12 loop. Taken together, our results not only provide the working mechanisms of PTPN12 for desphosphorylation of its substrates but will also help in designing specific inhibitors of PTPN12.