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Nature发布癌症转移研究重大突破

来源/作者:yufan   发表时间:2015-12-11 11:37:40  
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 癌细胞脱离肿瘤,潜入血流中快速定居到身体的其他部位,这只需要几秒钟的时间。这些移植物有可能会立即发展为致命的转移癌或是潜伏多年,在原发性肿瘤切除数十年后引起肿瘤复发。

转移灶导致了大多数的癌症死亡,由于极难追踪它们的微小种子,很少有研究人员设法去研究它们。现在,来自加州大学旧金山分校的科学家们称将人类乳腺癌肿瘤移植到小鼠体内,在癌细胞脱离原肿瘤进入血液中开始在身体其他部位形成肿瘤时,他们捕获及研究了单个的转移癌细胞。
研究人员发现,这些细胞表达的遗传程序与它们起源的原发肿瘤截然不同,包含了一些通常在乳腺干细胞中表达的基因。发表在9月23日《自然》(Nature)杂志上的这些研究结果,可能会改变研究人员思考癌症扩散机制的方式,并提出了一些可追踪和破坏它的致命种子的新药.

论文的资深作者、加州大学旧金山分校解剖学系教授及副主任Zena Werb说,大多数情况下,现代抗癌药物都忽视了原发肿瘤和转移瘤之间的区别。

Werb 说:“我们测试了几种能够让原发肿瘤缩小的药物,但其中大多数对转移灶均不起作用,这导致了患者癌症复发。一些患者的原发肿瘤已接受治疗或被切除,但在20、30、40年后癌症会再次复发,这是因为还存在一些转移细胞。”

当场捕获转移癌细胞 
加州大学旧金山分校前博士后研究员Devon Lawson说,没有人真正知道休眠转移细胞是如何能够隐匿身份存活数十年的。“这是癌症领域的一个大黑匣子——主要是因为研究它极为的困难。”
因此,Lawson说只有约7%的乳腺癌经费用来研究转移性癌症,尽管它导致了几乎所有的乳腺癌死亡。

在以往的研究工作中,Werb研究小组发现一个处于乳腺癌肿瘤边缘的细胞亚群似乎为转移做好了准备。它们密切接触血液及周围肿瘤微环境中的蛋白质,似乎开启了与乳腺干细胞相似的一些程序。乳腺干细胞促成了青春期形成乳房及哺乳期乳房生长。一些负责自我复制的基因使得这些细胞尤其易于在身体其他部位生成新肿瘤。但研究人员尚未能当场捕获到这些细胞。

在这篇新论文中,研究人员利用了一种叫做患者来源异种移植物(PDX)的技术,将人类肿瘤细胞移植到了小鼠体内。以健康小鼠组织为背景,来自人类肿瘤的劣种转移细胞像照明弹一样显眼。研究人员开发出了一种利用流式细胞术的新方法,捕获通过小鼠的血液移动或寄住于身体其他部位的单个人类转移癌细胞,随后利用新开发的微流体技术确定了这些稀有细胞活化基因的特征。Lawson说:“我们在全新的分辨率水平上检测了基因的表达。我们可以从大脑中取出12个转移细胞,说出这12个细胞的特别之处。或是在血液中找到2个细胞。并且我们发现了当转移细胞达到远端组织时确实存在一些独特的东西。”

转移灶显示一些干细胞特性
研究小组比较了寄住于PDX小鼠不同器官中的人类癌细胞的基因表达模式,发现早期和较晚期的转移灶之间有着显著的差异。在已经生长并传播至整个器官的转移灶中,除了一些新器官(无论是淋巴、肝、肺或脑)特异性的有着微妙差别的特征,癌细胞的基因活性看起来很像移植到小鼠体内的原发肿瘤。

相比之下,早期转移灶和通过血液移动的癌细胞表达了一些通常在乳腺干细胞中表达、与原发肿瘤细胞截然不同的基因。此外,这些种子细胞表达了一些特异的基因——预期这些基因将它们保持在了一种休眠的、未分化状态,免于细胞死亡。研究人员推测这些基因有可能帮助了转移灶在新的恶劣环境中存活。
值得注意的是,在小鼠的肿瘤来自遗传和临床上各种不同的人类患者的情况下,它们的转移细胞具有相同的基因活性标记模式。换句话说,使得细胞具有转移性的遗传程序并不依赖于源肿瘤的遗传学——表明这些新技术或许可以让研究人员找到并特异性靶向各种患者群体全身的这些细胞。

研究小组完成了一项原理论证实验,证实转移基因表达信息对于药物开发的价值。由于开始分化为继发肿瘤的转移细胞高水平表达cMYC和CDK2,研究人员采用一种可以杀死表达高水平MYC的细胞的CDK抑制剂——dinaciclib处理了24只PDX小鼠。研究人员发现44%的对照小鼠(11/25)在4周内形成了继发性肿瘤,而仅在一只(4%)药物处理小鼠体内发现了转移细胞。

Werb强调这一测试只是概念验证,dinaciclib本身或许有可能是或不是靶向转移灶的理想药物。她说,关键点是,药物成功地在不缩小原发终究的情况下几乎消除了转移灶。

“如果这一药物只是对原发肿瘤进行测试,我们会说它不起作用。这告诉了我们,如果你想获得治疗药物,必须要去查看转移灶。”

论文的共同通讯作者、加州大学旧金山分校医学、细胞与组织生物学教授Andrei Goga博士说,阻止转移细胞入侵身体其他部位多年来一直是癌症研究人员的重点目标。“但就实际情况而言,在你检测到肿瘤之时,马儿要么已经脱离了马厩要么没有。新研究之所以令人兴奋是因为,如果你知道这些早期转移癌细胞的遗传学,你可以特异地追踪它们,无论它们在身体的何处。这是最为重要的方面。”
研究人员说,他们在这项研究中采用的单细胞基因组学可能会对新兴的精准医学领域造成重大的影响。

Lawson说:“这绝对是一个全新的世界。即便是5年前我们也无法做到这一点。这篇论文还只是冰山的一角。”

原文摘要:

Single-cell analysis reveals a stem-cell program in human metastatic breast cancer cells
Despite major advances in understanding the molecular and genetic basis of cancer, metastasis remains the cause of >90% of cancer-related mortality1. Understanding metastasis initiation and progression is critical to developing new therapeutic strategies to treat and prevent metastatic disease. Prevailing theories hypothesize that metastases are seeded by rare tumour cells with unique properties, which may function like stem cells in their ability to initiate and propagate metastatic tumours……


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