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Science发现癌症的拦截者

来源/作者:alax   发表时间:2016-04-13 10:36:39  
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  来自麻省总医院(MGH)的研究人员发现一种免疫细胞似乎在动物模型中阻止了黑色素瘤和其他癌症发展。这些被膜下淋巴窦(SCS)巨噬细胞在淋巴结的周围形成了一层保护膜,挡住了输送肿瘤组织块,帮助癌症生长与转移的这些微小结构的入口。然而,这样的SCS巨噬细胞屏障似乎是暂时性的,当肿瘤进展及响应某些癌症治疗药物时它会发生瓦解。

 

来自麻省总医院(MGH)的研究人员发现一种免疫细胞似乎在动物模型中阻止了黑色素瘤和其他癌症发展。这些被膜下淋巴窦(SCS)巨噬细胞在淋巴结的周围形成了一层保护膜,挡住了输送肿瘤组织块,帮助癌症生长与转移的这些微小结构的入口。然而,这样的SCS巨噬细胞屏障似乎是暂时性的,当肿瘤进展及响应某些癌症治疗药物时它会发生瓦解。这一重要的研究发现发布在4月8日的《科学》(Science)杂志上。

该研究的领导者、麻省总医院系统生物学中心的Mikael Pittet博士说:“人们通常认为肿瘤内部的巨噬细胞通过帮助形成新血管,向肿瘤细胞递送营养物质促进了癌症生长。我们实验室一直在研究整个身体内肿瘤与免疫系统的沟通机制,我们尤其对了解肿瘤是否也与远离它的巨噬细胞发生了互作感兴趣。”

肿瘤将分子信号传递给免疫细胞的一种潜在方式就是利用肿瘤衍生胞外囊泡(tEVs),众所周知tEVs可以结合并激活许多不同的细胞类型。尽管可以通过检测tEV水平来预测治疗反应与生存,但在活体动物中评估tEVs的影响却很困难。这一MGH研究小组以一种新方式结合遗传与成像方法追踪了tEVs和它们的靶标。

在经遗传改造、肿瘤细胞能够生成带有一种发光标记物的tEVs的小鼠中,研究人员证实tEVs可以离开肿瘤,迁移至全身,并发现它们大多数高度集中于附近的淋巴结处,这些tEVs是通过淋巴管运送到此处的。在另一组携带不同受体蛋白的黑色素瘤小鼠中,研究小组发现tEVs主要与SCS巨噬细胞互作,SCS巨噬细胞在环绕淋巴结的纤维包膜内直接形成了一个细胞层。

为了确定小鼠中的观察结果与人类疾病是否相关,研究人员检测了来自13名黑色素瘤患者的无癌前哨淋巴结——它们最靠近肿瘤,预计肿瘤最早扩散至此。尽管已经证实了这些淋巴结自身没有黑色素瘤,研究人员却在90%患者淋巴结周围的SCS巨噬细胞中发现了黑色素瘤源性物质。在这些巨噬细胞中存在的肿瘤源性物质并未反映原发肿瘤进展情况。

进一步的实验发现,在黑色素瘤和肺癌小鼠模型中SCS巨噬细胞发挥了肿瘤抑制作用。这与肿瘤内部通常促癌的巨噬细胞形成了鲜明的对比。尽管当前的研究表明,SCS巨噬细胞通过限制tEVs扩散抑制了癌症,随着肿瘤的生长淋巴结周围的SCS巨噬细胞密度开始降低。化疗及一些免疫治疗药物也被发现可以破坏这一SCS巨噬细胞屏障。一旦tEVs进入淋巴结中,它们会结合B细胞,随后B细胞生成一些抗体加速肿瘤生长。

Pittet说:“由于当前人们对开发出一些治疗方法来耗尽肿瘤内部的促肿瘤巨噬细胞感兴趣,确定这些治疗是否也会影响保护性的SCS巨噬细胞可能是很有价值的。最好的结果有可能是在除去肿瘤内部巨噬细胞促肿瘤活性的同时,保留SCS巨噬细胞的抑制肿瘤活性。确定是否可以强化SCS巨噬细胞来阻止tEVs传送进入淋巴结,及更好地认识tEV激活B细胞促进癌症生长的机制也将很有用。”

巨噬细胞是存在于血液、淋巴和所有哺乳动物组织类型中的吞噬细胞。它们在正常发育、体内平衡、组织修复和对病原体的免疫反应中起很多不同作用。它们的多样性意味着,几乎每一种人类疾病都涉及它们,它们也是主要治疗目标,因为它们的功能可以被加强或抑制,以改变疾病的结果。

当我们的器官老化或损伤时,它们的更新通常依赖于组织中少量的干细胞,因为绝大多数分化细胞都丧失了分裂及生成新细胞的能力。由德国Max Delbrück分子医学中心(MDC)和法国国立马赛免疫学中心(CIML)的Michael Sieweke领导的一个研究小组现在揭示了一种特化免疫细胞——人类巨噬细胞几乎能无限分裂与自我更新的机制。这一研究发现发布在2016年1月的Science杂志上。

拥有健康的肠道很可能依赖于维持免疫细胞和肠壁干细胞之间的复杂信号舞蹈。Buck研究所的科学家们说,巨噬细胞与干细胞之间的相互作用受损,有可能在诸如肠易激综合症(IBS)、肠漏症(leaky gut)和大肠癌一类的人类肠道疾病中发挥了作用。这一研究发现发布在2015年5月25日额Nature Cell Biology杂志上。

肺结核(TB)进入人体遇到的第一道防线就是巨噬细胞,这些细胞能吞噬致病菌并将其分解。在多数情况下巨噬细胞可以成功杀死致病菌防止TB感染,但有时TB不仅逃脱了被毁灭的命运,还会搭上巨噬细胞的顺风车,进一步扩散到宿主机体的深处。2016年3月Cell杂志发表的一项新研究表明,吸烟会阻塞关键的免疫细胞,延缓它们的行动,阻碍它们对抗感染的能力。正因如此,吸烟者往往面临更大的肺结核风险,感染后的病情也更为严重。

推荐原文摘要:

SCS macrophages suppress melanoma by restricting tumor-derived vesicle–B cell interactions

Tumor-derived extracellular vesicles (tEVs) are important signals in tumor–host cell communication, yet it remains unclear how endogenously produced tEVs affect the host in different areas of the body. We combined imaging and genetic analysis to track melanoma-derived vesicles at organismal, cellular, and molecular scales to show that endogenous tEVs efficiently disseminate via lymphatics and preferentially bind subcapsular sinus (SCS) CD169+ macrophages in tumor-draining lymph nodes (tdLNs) in mice and humans. The CD169+ macrophage layer physically blocks tEV dissemination but is undermined during tumor progression and by therapeutic agents. A disrupted SCS macrophage barrier enables tEVs to enter the lymph node cortex, interact with B cells, and foster tumor-promoting humoral immunity. Thus, CD169+ macrophages may act as tumor suppressors by containing tEV spread and ensuing cancer-enhancing immunity.

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