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华东师范大学发表Nature Medicine新文章

来源/作者:alax   发表时间:2016-04-13 10:17:50  
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  来自华东师范大学、上海交通大学医学院等处的研究人员证实,LGR4是RANKL的一个受体,其负向调控了破骨细胞分化和骨吸收。这一研究发现发布在4月11日的《自然医学》(Nature Medicine)。

 

来自华东师范大学、上海交通大学医学院等处的研究人员证实,LGR4是RANKL的一个受体,其负向调控了破骨细胞分化和骨吸收。这一研究发现发布在4月11日的《自然医学》(Nature Medicine)。

骨质疏松症是一种全身性的骨骼老化或废用退化相关的代谢障碍性疾病,以骨量减少、结构退化、脆性增加,易发生骨折为特征。目前全世界骨质疏松症患者已超过2亿,其发病率跃居常见病、多发病的第7位。骨质疏松症并发症致残率高,严重影响患者的生活质量,给社会和家庭带来沉重负担,我国将其列为国家重点攻关的三大老年疾病之一。

人体骨组织处于不断重建过程之中,正常成人体内的成骨细胞骨矿沉积与破骨细胞的骨质吸收处于平衡状态。许多骨代谢疾病均伴随骨质疏松症,如风湿性关节炎和多发性骨髓瘤。骨质疏松症的发生与骨重建失衡引起的骨丢失密切相关。在病理状态下,骨重建率增加,由于骨形成的周期较骨吸收的周期长,新骨的形成相对旧骨的吸收不足,从而导致骨丢失,因此抑制骨吸收已成为防治骨疾病的一个重要策略。

RANKL又称TNFSF11,是TNF超家族的重要成员之一,很多类型的细胞都表达RANKL,例如破骨细胞、骨髓基质细胞、活化的T/B细胞、乳腺上皮细胞等。研究表明,RANKL对骨重建、乳腺发育,T、B细胞的早期分化、淋巴结形成、体温调节等重要生理过程发挥调节作用,同时还参与了乳腺癌的发生、肿瘤骨转移、骨质疏松、关节炎等病理过程。RANK也称TNFRSF11A,是肿瘤坏死因子受体家族成员,当前被视作是 RANKL的唯一受体。

在这篇文章中作者们报告称发现,G蛋白偶联受体48(GPR48,又称LGR4)是RANKL的另一个受体。在破骨细胞分化过程中LGR4与RANK竞争结合RANKL,抑制了经典RANK信号。他们证实RANKL结合LGR4激活了Gαq和GSK3-β信号通路,抑制了破骨细胞生成过程中NFATC1的表达和活性。全身(Lgr4−/−)及单核细胞条件性敲除Lgr4(Lgr4 CKO)小鼠显示破骨细胞过度活化(包括破骨细胞数量、表面积和体积增大)和骨质破坏增加。研究人员证实,在体内可溶性的LGR4胞外域(ECD)可结合RANKL,抑制破骨细胞分化。并且,在骨质疏松症小鼠模型中LGR4-ECD治疗消除了RANKL诱导的骨丢失。

因此,这些研究结果表明LGR4作为第二种RANKL受体,负向调控了破骨细胞分化和骨吸收。

华东师范大学的刘明耀(Mingyao Liu)教授、肖建如(Jianru Xiao)教授以及罗剑(Jian Luo)教授是这篇论文的共同通讯作者。

刘明耀教授主要从事G蛋白偶联受体(GPCR)在个体发育和重大疾病发生发展过程中的功能及信号转导机理研究,从而进行靶向新药研发。2015年,刘教授与华东师范大学的李大力副教授合作,采用Cas9蛋白来删除基因组大片段及敲入功能性基因盒(gene cassette),完成了对啮齿动物单细胞胚胎的基因组编辑。这一成果发布在12月1日的《Scientific Reports》杂志上。

肖建如教授主要从事脊柱肿瘤及脊柱伤病的基础临床研究。2016年2月,肖建如教授与华东师范大学的李晓涛教授合作证实了,在实验性结肠炎中REGγ-蛋白酶体与IκBε和NFκB形成了一个调控环路。这一研究发现发布在Nature Communications杂志上。

罗剑教授研究方向包括肿瘤发生、发展和转移的分子机理研究和药物研发;G蛋白偶联受体(GPCR)在发育生物学中的功能研究;以及研究干细胞(骨髓干细胞)的信号通路网络。2013年9月,罗教授在Cancer Research杂志上发表研究论文,曾证实Adhesion家族G蛋白偶联受体——GPR116通过Gαq-p63RhoGEF-Rho GTPase信号通路促进了乳腺癌转移。

 

推荐原文摘要:

LGR4 is a receptor for RANKL and negatively regulates osteoclast differentiation and bone resorption

Tumor necrosis factor (TNF) superfamily member 11 (TNFSF11, also known as RANKL) regulates multiple physiological or pathological functions, including osteoclast differentiation and osteoporosis. TNFRSF11A (also called RANK) is considered to be the sole receptor for RANKL. Herein we report that leucine-rich repeat-containing G-protein-coupled receptor 4 (LGR4, also called GPR48) is another receptor for RANKL……

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